本帖最后由 垅田楼一 于 2016-5-9 00:31 编辑
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) Q7 j4 j1 F, P9 ~' u[size=5]病友语录 ：二、关于轮换用药
+ c/ v9 ^' H4 O(一)、关于轮换用药的论述：
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▲过克： 轮换吃靶向药，很可能是抗癌的至高境界，它首先可以让身体经常获得休息，免受一种药物的持续打击以造成不可逆转的身体损坏(这类的事件越来越多)；它可以避免耐药，往往药物未被身体抵抗便自动停用，这结果的好处是显而易见的，就是该药物可以永远用效，将来无数次轮用时也能保持高度灵敏的反应…
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▲平安：想要走得远，现在确实是换药的时机。一是特罗凯已经用一年多了，再不换就只有等着耐药无效进展再匆忙换药。现在换可以收藏起一个有力武器，等关键时候还有利器心里就不慌。二是现在病情稳定，如果不是抱着想在短时间内就赶尽杀绝癌细胞的错误理念的人，现在是试药的好时机。你们是中分化，这对你们有利，不要慌！至于上什么药好，憨豆大夫的建议很对。我的观点，现在尽量上副作用比较小的药，保存实力，以利持久战。具体上什么自己多搜索、多做做功课吧。不过我说的“副作用小的”，你千万不要理解为抗癌平、清肺散结、黄神医、江神医。。。什么的江湖郎中哦。那会把大好江山拱手相让的
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▲憨豆精神：这两天得到不少好消息，让我很感慨，让我坚定我所主张的草根抗癌之法是很前沿的很有希望的!
8 F: o' W8 `2 F一个乳腺癌十几年后复发并进展严重的，用阿西替尼+依维莫司半个月，颈部的转移病灶缩小、胸水减少；一个CEA顽固处于高位并持续近十个月经国产力比泰也降不下来的肺内转移的，用特罗凯30多天，一举把所有症状消除，并将CEA从49点多降到17点多……轮换吃靶向药，很可能是抗癌的至高境界，它首先可以让身体经常获得休息，免受一种药物的持续打击以造成不可逆转的身体损坏(这类的事件越来越多)；它可以避免耐药，往往药物未被身体抵抗便自动停用，这结果的好处是显而易见的，就是该药物可以永远用效，将来无数次轮用时也能保持高度灵敏的反应……7 I+ `0 t6 q; g9 O; e
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▲平安：关键点：1、“癌细胞的生活史会经历细胞分化，存在多种突变体细胞亚克隆。”2、“不同患者体内存在不同的司机基因组合”。科学家团队分别对一名骨髓瘤患者体内的58个癌细胞和一名肾癌患者的25个癌细胞进行基因测序，发现了肿瘤组织内部不同癌细胞有着非常大的差异。因此：1、“不同患者的癌症组织差别很大，因此在用药前需要对每个患者的癌症组织进行仔细分析，才能够 “对 症下药”，也就预示了癌症的个体化治疗的必要性与紧迫性。”轮番上阵，跟癌细胞打游击战、阵地战应该是不错的策略!也是本论坛一直以来的整体思路。
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▲憨豆精神：在目前甚至若干年以后，我们仍无法查找检测我们体内的司机基因，我们只能在允许的时机里以盲目试药的风险为代价，把所列的几大类药物酌情逐一尝试，获得一份自己用药的成败得失的记录，进而确立适合自己的用药策略和细节。科学家从基因着手研究，即从里到外的推测；我们只能从药物有效无效着手，从外到里地摸索。如果不是这样，我们会等不及。1 a0 c0 M4 |2 \+ p; l' y- |
7 |6 g2 K! m- }" C7 {: ^▲无悔：关于换药的看法1.要不要主动轮换：癌细胞的险恶在于经过单一方案长期治疗百分百会适应和变异。如何在遏制肿瘤的时候，尽可能的延长肿瘤变异时间，这就要求我们在治疗过程中尽可能找到打压肿瘤诸多办法，从而保持靶点的持续敏感性，实现与癌共存。纵观最近的各方信息，医学界对于“综合应用放化疗靶向治疗可以取得最佳治疗效果”也趋向认同。这里就存在一个问题，到底是主动换还是被动换？从肿瘤随单一方案治疗时间的变异特性推理，主动轮换无疑更有利，最终的生存期或许可以延长。若你有具备下面几个条件在：% v$ k" c7 }: V5 w9 l/ {5 f& ~
① T790M耐药、身体状况良好
+ {* r3 ?* e4 K3 `! v2 k1 Q2 @' s②有一个敏感的肿瘤指标
7 o) w" q. \7 z6 \0 M③后续有比较有把握的后续方案
E3 E5 |/ d! Z. ~8 @+ q4 Q④有一定得学力/ D) ^' L3 [6 p5 A, Q7 [
⑤有足够的胆量' G2 J0 _! _2 U1 I) O
若上述条件条件漏一个，以下文字忽略。
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2.轮换的策略
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* H1 _0 B% S& c0 B①轮换有风险（少数人轮换失败后很惨），本草根觉得，可以在易特耐药苗头（cea从下降到稳定再次上升）出现时可以尝试
. \ p' H$ g$ t; ^1 H: p4 c②相同靶点在每一轮中，尽可能采用不同分子结构药物（如第一轮易第二轮就特，原因在一中已说明）
% G0 P! O: g# d# y7 K③2992控制790能力较弱，应该用4002和9291进行轮换
& r4 `% r; A$ V/ ~④阿西药物有效率其实不高，早期的实验有效率只有10%左右。况且目前抗血管类药物可以搞到只是针对V靶点，在效率不佳或乏力的情况下，可以采用化疗联合其他抗血管类药物（培美+小剂量凡德他尼；多西+BIBF1120，培美+小剂量2992）尝试。
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, p( s6 j2 P; }0 g▲lg791：随便换肯定是不行的，要把握一定的规律，我觉得憨叔的换药方法值得借鉴，绝对不能把一种有效药吃到耐药，这是. W& I- ` l( l' X$ b% @
浪费生命。因为大多数人在靶向药物有效后的一年内出现耐药，轮换吃药是一条很好的出路。我家就是当初错过了手术机会，后来是学憨叔那样的轮换吃药，中间穿插过3次化疗，到下个月正好过6年了，现在身体、精神都很好，与正常人无异，这完全是受益于轮换用药。我不是要上来论证什么，只是怕有病人因此失去一个机会。: m5 D: @4 ?4 T
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▲西伯利亚的蝴蝶：谈几点个人观点：1）对于EGFR中19或者21突变的且有V表达的患者，病灶在2CM以下，癌负荷较轻，没有远端转移，病情稳定的情况可以尝试憨叔四步轮换。2)无论什么情况，19或者21，吃一代靶向药最好将药物吃到接近耐药，CEA连续两个月上涨20%,必须考虑换药，这个毫无疑问。3）对于19或者21突变的患者，病灶在2CM以上（或者包括2CM），有远端转移。换药一定要慎重！再慎重！！如果有脑转，在轮换中一定要加入脑的药物，无论走到哪一步，E靶点的药物都不要轻易放弃！4）换药前一定要熟悉各个靶点的药物，并且对药物的副作用采出相应处理措施。预测换药带来的风险，即使失败也必须有强而有力的将军（靶向药）挽回局面。5）对于缺少自信，或者对靶向药物不熟悉的家属和患者，不推荐盲目换药！！' F' Y: ?+ H' A/ r# C
/ {/ ]' E( _' z妈妈长寿：这个总结很好，适合入门者。
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3 J2 K! d: q! B: F( K" q- Z+ j▲jack_7777：我身边上百人都在轮换, 轮换成CR(完全缓解)的大有人在, 如果想轮换, 好好虚心学习轮换吧.轮换不等于乱换.这两个例子我看了只能摇头叹息.憨叔开启了靶向轮换的办法, 中国无数人受益,而且轮换 一天比一天成熟,憨叔的成就用前无古人,后无来者来形容, 毫不为过. 憨叔的伟大就在于心系苍生. 还是那句话: 地基打好了, 建多高的楼是你自己的事情 !2 k R- |0 w7 R+ F
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(二)、对轮换用药的不同看法
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▲rong303030编辑：先生在论靶向药之八战果与代价中提到：基因突变或E和V有几个加号的高表达的。药效来得快去得快，基因没变异，免疫组化又低表达的，靶向药有效时间比那些基因变异或是免疫组化高的长很多。所以我想针对每位病友，用轮换法还是坚服法，是否从这两面下手： 9 n% f7 Y; J" |3 F( s* J
1、基因突变或E和V有几个加号的高表达的，药效来得快去得快，所以要用轮换法，吃三个月主打药立马换，像先生本人就是这种，所以先生以身试药成功了。- d% @5 P0 U, Q2 f! f0 X
2、基因没突变或是免疫低表达的，既然耐药时间长，不仿用坚服法。举个例子。如杲某病友易瑞沙（以下简称为A药）的耐药是1年（这种人也不少吧，我看了贴，还有服了两年的三年的），如果冒然用轮换法，三个月不吃A药换B药，如杲B药没用就得不偿失，病情发展。如果B药有用，吃一个月后换回A药，A药继续有用，但这不是轮换的功劳，是本来这位病友就有一年的耐药期，所以这种换药法就是无用功。 _1 l" `) Q% R# g
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▲zongheping：关于轮换药方案：论坛上提到最多，多是E,V转换有个别成功的，绝大多数是失败。我谈一下我的个人想法：对于刚刚出现的转移灶，还来不及发展血管来供应，可以尝试V点药，对于转移灶大于1.5CM以上的肿瘤尝试V点是多余的，这个尺寸的肿瘤，其周边一定已经有了密密麻麻的新造血管，抑制新生血管的药物就无济于事了。. Z7 K% Z6 H' ]! Z- t( K
; E) \: m4 {9 o2 V! s▲老马：未耐药前停药，如果是空窗，重新用回，基本上有效。 如果换用别的药，那么就难说了，一个是可能会产生新的突变，或者产生新的逃逸通路。 另一个是用同类药，产生相同机理的耐药。
1 I" Y" Q- C9 W+ B2 p! O▲江湖：于 2016-1 "憨豆精神拟定非小细胞肺癌轮换使用靶向药的方法"切莫轻易模仿！！！ EGFR TKI轻易轮换，很可能出现有效药物提前耐药，还可能增加间质性肺炎风险！大量事实摆在面前的，轻易模仿后续很难走。大家对比病例里面的数据吧：( M! ] I. W7 u5 K
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http://www.yuaigongwu.com/thread-19683-1-1.html，3 x! g* ]% f& G; z6 z9 G
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=128459 h) |+ Q3 ] L$ D, L: W$ Y e
http://share.weiyun.com/d030c2bb ... uin=1&plg_nld=1，1 K/ \# G; Z4 V# b0 F/ Y4 A, M3 j1 L
http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=19794 * H# ?7 U8 ~/ ?+ i
18楼我红字地方。逐步我会增加例子。请大家慎重！切莫轻易模仿！！！
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* N5 q! {8 R4 F. F0 R; J2 z1 ^▲大菠菜：是啊，这个问题憨叔在著作《憨氏靶向药四步法的详细解说 ( 5 ) 》的时候就有标明，只是亲人们只看了外表没看到精髓，正如楼主说的，切勿盲目！！再温习一下吧！
5 Y, a( { V/ t% Q# M“易或特——2992——凡德——阿西——易或特………每一步都很有效的人不会很多。在我身上，每一个循环里每一步都很有效的情况，至今未发生，所以CEA才升升降降，时升时降，如果每一步都很有效，我早就空窗休息了；如果每一步都没有效，我早就躺下或者挂了。+ I9 B- P( z0 }3 y; n; l
我是幸运的，因为四步里的几种药，我都曾经在不同的时候有效过。但我知道一些人，吃凡德和阿西就从来都没有效，如一些人吃易或特从来都没效一样。这种情况，是不是得放弃四步法？不见得，他们仍可以采用四步法，只是其中的用药需要添加或替换。而不是因为四步里有一步或两步无法走，就非得离弃这方法不可。
4 o. L/ p0 @ O$ g9 O$ }譬如易或特无效，可能有T790或CMET阻隔，那么就需要4002+易或特；或者直接用9291；或者用280+易或特，用这些添加和替换的一种解决；又譬如有人走第二步用2992无效，那么在下一循环再走到第二步时，就可以用299804或26B代替2992；又譬如已经证实了第三步凡德他尼非常无效(CEA升2至几倍)，在走到该凡德上场的时候改用半量易或特+半量阿西替尼(一起下肚)，这两药联合就可能顶上凡德的作用；又譬如该吃阿西替尼而已知阿西替尼必定无效，这时可用其他抗血管生成抑制剂，如1120、多吉美、索坦、7080等等，也可以半量280+阿西替尼(假如已经检测存在CMET扩增的话)。2 d# Q0 l; J" y( V% ^& v9 }' Z
四步法的用药是开放的，它重视的是每一步需要打击抑制的靶点，只要达到这些目的，每一步的用药都可以在既定的目的下因着靶点而添加或替换。这样的添加和替换，如何保证其正确性？即如何保证用药能击中靶点？这就需要精确的全面的基因检测，哪种基因有突变，哪种基因有扩增，哪种基因有高表达，都尽可能在用药前一目了然。否则，有可能添加错，有可能该添加的没添加，有可能该替换的没替换。" s7 P7 m7 i8 \; b3 Z( u
举阿西替尼无效为例。如果存在CMET扩增，那么，CMET与肝细胞生长因子结合，就可以使阿西替尼无效，但这时采用280+阿西替尼，很可能就顺利解决这个遗憾；如果VEGFR很弱，不如成纤维生长因子强大，或不如血小板样生长因子强大，那么，这时用1120代替阿西替尼，可能这一步就走得非常美好；又或者存在PI3K扩增，这时用120+阿西替尼就可能很好；又譬如存在缺氧因子，这时添加一些依维莫司则会收到奇效……诸如此类的添加和替换是个大舞台，有待有心之人大胆之人有准备有凭据地尝试实践，他们关于肿瘤基因靶点和关于靶向药的靶点的知识是必不可少的。9 U9 K N8 i, w; Q5 H
万变不离其宗，只要紧紧抓住各个“靶点”，轮流打击抑制，就能反复使用各种有效的药物来稳住大局，赚得质量很不错的一天又一天，一年又一年。' I+ }6 n/ E1 r
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(二)、对轮换用药的不同看法续1
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▲seacat：耐药肯定会耐药，耐药后也一定要换药。所以无非是何时换药的问题。19号突变的病人，易、特一般有效时间比较长，我认为可以吃的时间长一些，尽量减少肿瘤负荷，而且有那么半年左右的时间供病人或家属去学习靶向药和肺癌的知识，换药不是那么简单的。至于其他类型，药物有效时间不太长，其实经常是被动换药的。尤其是没有突变的病人又有一定的症状了，还是优先化疗，毕竟有效率高一些，先控制住肿瘤，缓解症状，这样才有机会试药。
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; x5 Y/ }3 }0 k6 ?1 \▲江湖：EV轮换可以考虑，易特2992等的轮换最好不要，论坛的例子已经不少提前耐药。7 I( m8 R. v# y, M( J& Y$ j
: r n, w' H8 y$ K0 b. ]▲江湖：临床前研究指出，联合应用EGFR和VEGFR抑制剂与单用EGFR抑制剂相比，能更有效的抑制EGFR突变肺癌肿瘤细胞的生长和增殖。
8 I. Y* A! u1 H, ]0 L2.为了克服分子靶向单药治疗耐药，同时抑制多个分子靶点可能是治疗晚期NSCLC的趋势
! a7 A5 c( I' C, f% _" O1 nEGFR-TKI药物已经成为EGFR突变NSCLC患者的首要选择，但应用10月左右不可避免发生获得性耐药，急需新的治疗策略逆转耐药。以往研究指出联合贝伐单抗可能比EGFR-TKI单药治疗PFS能延长4-5个月，提示患者能从多靶点抑制剂联合治疗中获益。分析原因，贝伐单抗可能通过抑制肿瘤内血管生成、增加EGFR-TKI肿瘤内的浓度，达到更好的抗肿瘤作用。
) v, M6 i( t9 o p v该报道也首次提出对于EGFR突变，尤其是19外显子缺失突变，贝伐单抗和吉非替尼联合用药疗效更佳，也提示，19外显子缺失突变的患者可能与21外显子点突变患者的预后存在差异。研究数据显示未见明显联合用药的副作用并无明显叠加作用，安全性和耐受性好。多靶点抑制剂联合用药可能是未来靶向治疗的趋势，还需要更多大型随机对照研究给临床实践做指导。9 y$ ^4 C# ~6 p8 z. ], Y. r
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▲seacat：抑制VEGF的药物其实不是直接针对癌细胞，而是针对血管内皮细胞，抑制血管生成而造成“饥荒”的微环境，广泛地“饿”死各种分子类型的癌细胞。面对“饥荒“癌细胞怎么应对？动物的本能首先就是要迁徙，高转移性的癌细胞得势，同时抑制VEGF会增加血管通透性，这为“逃荒”的癌细胞到处流窜制造了有利的条件，这就是V类药物耐药后病情急速进展的主要原因。 W2 R+ X* J! ?
某些情况下抗血管生成疗法却能长期有效，个别乳腺癌、卵巢癌的病例进行节拍化疗（持续口服小剂量化疗药，抗血管生成）持续有效时间超过3年。一来这类癌细胞比较温和，二来这些癌细胞面对”饥荒“微环境，选择的不是到处跑而是休眠。休眠也是动物面对恶劣环境的自保手段，虽然癌细胞没有被杀死，但如果癌细胞长期休眠的话，对人体就没有伤害，休眠时间足够长的话，其实跟治愈也差不多了。如何让癌细胞休眠呢，医学界对此知之甚少。化疗、抗血管生成疗法都有可能诱导癌细胞休眠（同时也可能刺激癌细胞大量增长），但又无法保证癌细胞长期休眠。
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▲rong303030：讲平衡，玩中庸之道。不主动换，但是一旦有耐药迹象马上换，不要以为缓慢进展就证明药还没耐，一旦CEA上涨，马上换。我就是这方面亏吃大了。我妈妈现在吃184吃吃停停，虽然我的动机是被动的，因为184的副作用太大，但实际上已达到了延长的效果。吃184半年，还有效。都说184耐药特别快，也许是我的吃吃停停延长了时间。, V' h) x& g( p. b0 z
4 w# G' A/ `) ~▲sai1019：没那么绝对的，有些人一个药不耐药换了药后再换回来原来不耐药的反而耐药了。情况比较复杂，个体性差异大
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▲今生的等待：这次再澳门咨询医生一些问题，他们还是认为CEA只能做参考，影像才是最重要的，包括什么轮番用药，他们是非常不认可的，没证据，不科学。到是他们认可耐药后，要及时化疗同时继续服用克药的观点，他们的观点是耐药不代表药物就全没效了，只是部分耐药，或是药效比之前差了些，这时候继续吃依然还是能起到一些效果，同时用化疗药把正在复制的癌细胞扫荡一下，等稳定了，克药很大程度上有能回到最初的效果，情况大致是这样的，我表达的不是很清晰大伙将就着看吧。
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1 l1 M8 {: j( s8 `8 b▲二师兄：论坛现在很多人半年不到的时间把易特，2992,804,4002,9291，阿西，T药等等吃了一遍，还很理直气壮的说我这是学憨豆大叔轮换大法，哎，憨豆大叔知道了肯定要气死了。这些人老老实实的把药吃到耐药再换肯定更适合他们。
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▲一只白杨：易瑞沙有效的话，就不要随便换药，什么轮换更是扯淡，你家的情况和老憨不一样，吃完一个月复查胸部CT，高度怀疑基因检测结果不正确，全国的EGFR基因检测正确率大概40%，而且，有些少见突变ARMS是做不出来的，必须要做测序法才可以，另外，如果低丰度的EGFR突变，测序法做不出来，但ARMS可以。
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, C" q# F; ]- O! l▲草船借箭：我家的情况是如果一种药有效稳定，我就不会着急去换药或者所谓的靶向轮换，一种原因是本来就没有那么多药可以轮换，在病情稳定，副作用也不大，生活质量也不错的情况下，为什么要提心吊胆的进行轮换呢。另外，就是轮换可能会打乱我的思路，扰乱我的分析判断。也可能是我的功力不够，达不到轮换的效果。
# v( [: D! c8 C6 N- A而且用作轮换的V靶点的阿西替尼、凡德他尼等对于岁数大，伴随其它高血压、心脏病的情况，就更需要慎重。对于岁数比较大的，本身进展就比较慢的，我的意见就是稳定就好。
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▲无悔：顺利完成这个循环的条件很多。个人觉得部分人可以按照这个循环模式给药，但是癌细胞的复杂性和个体性差异程度还是远远超出人类的认知，具体到个人，还得结合自身的情况和别人的做法定夺。804目前看来最大的作用是用于控制脑转，184用于cmet扩增所致的骨转，t药用的人不太多，如何参杂进去，估计很难有一个模式。
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▲Belinda：如果爸爸可以找到一个有效的靶向药方案就好了，如果一种药有效的话我会尽量可以用久一些，毕竟爸爸有那么大负荷的实体瘤，轮换方面不太好把握！
" W) S1 X( n0 f▲keenman：二师兄这个帖子发的很好，换药一定要在有明确的基因检测指导下，同时肿瘤负荷较小，并且对要使用的靶向药有深入的了解的前提下，才能进行。盲目换药等于空窗。
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▲我是奇迹：换药的风险是进展转移，不换的风险是耐药，轮换不代表就不会耐药，不换也有吃上十年八年的，换也好，不换也罢，都是要根据实际情况，要对病情与靶向药有充分了解，对症状的分析到位，没学到憨叔的本事就别学憨叔换药。
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% P5 H7 `; P0 P- t" T) f7 c0 |▲rong303030：我想原因是不是就是各人耐药期并不一样，各人的靶向药效果不一样。如果对大部分靶点药都有用，耐药期又短的人来说，轮换法绝对是福音。但 如果耐药期长，且只对一个靶点的药有用的人是来说，那就是灾难了吧。本来吃E靶点药可以吃一年，结果三个月换V靶点药无效，病情相反还耽误了，就算V靶点药有效，吃上一个月再回E靶点药依然有效，那我觉得就有点画蛇添足了吧。所以我想是不是应该区别对待，而不是所有人都是不超过三个月就换药，对耐药期长的人是不是可以用上一年半载。治病真的是因人而异。# s1 ]* s. J; _. H, ~, T; w+ @# G
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▲sharkxf：母肺腺晚期19突变，一线靶向。Q2416415674。抗癌路上携手同行！本想试试换药，看了楼主的建议，觉得还是按部就班比较稳妥。嗯，没有应付换药引起的突发情况的能力，还是不换比较好，尽量延长有效靶向药服用时间比较稳妥。* }; }9 S9 u! ?6 T& I( u
三)、轮换用药的基本思路( ?- p/ K% ^! |! h
2 s, O! p! J5 k1 B1 H9 ^▲老马：易瑞沙、特罗凯耐药病人，使用WZ4002或AZD9291耐药后，除了化疗和PD-1免疫治疗外，易瑞沙或特罗凯联合WZ4002或AZD9291也值得考虑。EGFR抑制剂联合下游通路药（Mek，cMet，Ras，PI3K等），临床很多，但结果都不理想。只能等阿斯利康的临床结果出来再说。WZ4002、Rociletinib（CO-1686）、AZD9291的互换使用，可能与易瑞沙和特罗凯的互换使用情况类似，可能都有效，也可能只有一种有效，毕竟不是一样的药物。; D& ?6 i& C$ s; q% i" r& Y, T& T; T
& Y, Q8 B7 s) w/ @! K2 A, Z! }▲憨豆精神：因此，就非小细胞肺癌而言，是否以易瑞沙或特罗凯作为开局的主力，可以循以下的原则：. c( O L( F$ K* }
1、基因突变的，毫不犹豫第一时间吃易瑞沙或特罗凯。
5 o/ h) G0 A( w* g% e. U6 K2 w2、基因不突变的，看免疫组化中的EGFR表达如何，(++)或(+++)的，首选易瑞沙或特罗凯作开局主力。$ u( C: q5 K+ A* H: p% j
3、基因不突变的，免疫组化中的EGFR(+)或(-)，则不一定要选易瑞沙或特罗凯作为开局的主力；如果VEGF(++)或(+++)，则可I以选抑制VEGF一类的药作开局主力；如果HER-2有(++)，则可选择BIBW2992作开局主力。
" Y. e6 p- F4 E$ T) ]" x+ Y6 f. s1 m6 Z免疫组化EGFR或VEGF有++或+++的，吃相应的靶向药，效果来得快，非常明显，战果辉煌，但副作用很严重，靠一把眼泪一把辛酸地熬过来；至于那些一个+号的，效果似乎不尽人意，CEA或AFP小降，肿瘤微缩或依旧，有点让人泄气，但别忘了吃药时的舒服，吃着药也让人看起来像是个“没病的人”。此外，还有一点更让那些基因突变或免疫组化高表达的人气结的：他们吃的靶向药效果虽然来得明显且来得快，但耐药也非常快；免疫组化高表达的亦如此，往往也能一炮中的，但打不了多少响就掉了靶。& P" F6 n% U& p
那些基因没变异的，免疫组化又低表达的，看似好像很吃亏，其实不然，他们靶向药的有效使用期比那些基因变异的或免疫组化高表达的长得多，他们即使不吃药，肿瘤进展也缓慢得多，而且，他们还赚了个吃靶向药舒服的便宜。所以，这一切让人觉得合理，代价和战果成正关系。
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▲jack_7777：探索的心免疫法书面道理: T细胞识别---激活---增殖---杀伤---下调---识别储存---再循环回第一步。憨叔轮换四步法实战道理：检测识别---定药---备量---杀伤---耐前换药---武器储存---再循环第一步。传统几百年前的免疫学和今天的轮换法出奇的稳合， 我滴个天呀！ 老憨就是牛！
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& ]* d6 e4 H: L% d& V4 y+ p# K▲JINANGLL：用药的初步思想是这样的：Egfr—Egfr+T790M---Egfr+T790M+Her2—Egfr+Vegf—Vegf—再回到Egfr。
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: _0 p5 S) T+ G4 P▲憨豆精神：以下是几种换药模式：
. I, N3 ~2 |! D) d5 x1、EGFR、VEGF、HER-2全都中高表达的，可以用易瑞沙、2992、特罗凯、凡德他尼、阿西替尼、TIVO-1等任意换，只要让它们的类型间隔开就行。- |, f8 p" e: p
2、EGFR、VEGF、HER-2全都低表达的，可以用与上述相同的药，每种药都可以使用时间稍长一些。
) v+ {- |/ `2 X3、EGFR高表达，VEGF低表达，HER-2无表达的，可用易瑞沙、特罗凯与阿西替尼、TIVO-1等交替使用；易瑞沙和特罗凯用的时间稍长一些，阿西替尼、TIVO-1用的时间可短些。0 w7 p: [7 R' M5 [' Q
4、EGFR无表达，VEGF高表达，HER-2无表达的，可以阿西替尼、TIVO-1等作主力，用凡德他尼作短时间隔。& q6 f0 A8 b" r+ T3 s% ]" a8 z
以免疫组化表达指导选药，并不是百分百准确和一成不变；因为免疫组化的检测也不一定很准确，因此，一切药物有没有效要具体吃过才知道。有时即使没表达，也可以在平稳的时候大胆尝试。' @( h; a4 V' M/ Y) _6 l4 V
此外，即使HER-2没表达，也不等于不能用2992、拉帕替尼一类的药，因为HER-2本身也属于EGFR大家族里，抑制EGFR一类的药如果有效，用2992或拉帕替尼也大多有效。病情千变万化，不可能预先制定一套必定效果不错的换药程序，其实只要抓住大体的换药原则，就可临时灵活处理，用上最恰当的药。
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三)、轮换用药的基本思路1 l5 k: A' w0 y0 e, d# {8 d
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▲老马：易瑞沙、特罗凯耐药病人，使用WZ4002或AZD9291耐药后，除了化疗和PD-1免疫治疗外，易瑞沙或特罗凯联合WZ4002或AZD9291也值得考虑。EGFR抑制剂联合下游通路药（Mek，cMet，Ras，PI3K等），临床很多，但结果都不理想。只能等阿斯利康的临床结果出来再说。WZ4002、Rociletinib（CO-1686）、AZD9291的互换使用，可能与易瑞沙和特罗凯的互换使用情况类似，可能都有效，也可能只有一种有效，毕竟不是一样的药物。2 P$ G9 O. M! Y# f. S* A* w0 n, N
+ [. C* Y; C4 V▲憨豆精神：因此，就非小细胞肺癌而言，是否以易瑞沙或特罗凯作为开局的主力，可以循以下的原则：. L3 ?/ I* \. o5 l
1、基因突变的，毫不犹豫第一时间吃易瑞沙或特罗凯。
% J3 H$ p' z( U% y$ {$ `; W7 e9 n2、基因不突变的，看免疫组化中的EGFR表达如何，(++)或(+++)的，首选易瑞沙或特罗凯作开局主力。
5 Q5 M( G8 k' O3、基因不突变的，免疫组化中的EGFR(+)或(-)，则不一定要选易瑞沙或特罗凯作为开局的主力；如果VEGF(++)或(+++)，则可I以选抑制VEGF一类的药作开局主力；如果HER-2有(++)，则可选择BIBW2992作开局主力。 S# F* e) V2 x2 @* c4 m9 V
免疫组化EGFR或VEGF有++或+++的，吃相应的靶向药，效果来得快，非常明显，战果辉煌，但副作用很严重，靠一把眼泪一把辛酸地熬过来；至于那些一个+号的，效果似乎不尽人意，CEA或AFP小降，肿瘤微缩或依旧，有点让人泄气，但别忘了吃药时的舒服，吃着药也让人看起来像是个“没病的人”。此外，还有一点更让那些基因突变或免疫组化高表达的人气结的：他们吃的靶向药效果虽然来得明显且来得快，但耐药也非常快；免疫组化高表达的亦如此，往往也能一炮中的，但打不了多少响就掉了靶。+ S) n: J; f1 ]- m: m9 ]0 s
那些基因没变异的，免疫组化又低表达的，看似好像很吃亏，其实不然，他们靶向药的有效使用期比那些基因变异的或免疫组化高表达的长得多，他们即使不吃药，肿瘤进展也缓慢得多，而且，他们还赚了个吃靶向药舒服的便宜。所以，这一切让人觉得合理，代价和战果成正关系。. l% u8 C* V4 W+ d
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▲jack_7777：探索的心免疫法书面道理: T细胞识别---激活---增殖---杀伤---下调---识别储存---再循环回第一步。憨叔轮换四步法实战道理：检测识别---定药---备量---杀伤---耐前换药---武器储存---再循环第一步。传统几百年前的免疫学和今天的轮换法出奇的稳合， 我滴个天呀！ 老憨就是牛！
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2 A1 P+ @4 U" [+ f% d' [+ [# N0 h▲JINANGLL：用药的初步思想是这样的：Egfr—Egfr+T790M---Egfr+T790M+Her2—Egfr+Vegf—Vegf—再回到Egfr。
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* L8 f5 I6 d9 j▲憨豆精神：以下是几种换药模式：
: g& L, i+ R" x4 {1、EGFR、VEGF、HER-2全都中高表达的，可以用易瑞沙、2992、特罗凯、凡德他尼、阿西替尼、TIVO-1等任意换，只要让它们的类型间隔开就行。7 n2 K& T3 R7 k/ q
2、EGFR、VEGF、HER-2全都低表达的，可以用与上述相同的药，每种药都可以使用时间稍长一些。
% p3 _6 s, U. @( d" M3、EGFR高表达，VEGF低表达，HER-2无表达的，可用易瑞沙、特罗凯与阿西替尼、TIVO-1等交替使用；易瑞沙和特罗凯用的时间稍长一些，阿西替尼、TIVO-1用的时间可短些。
% R Y J2 e. g: @ \, p4、EGFR无表达，VEGF高表达，HER-2无表达的，可以阿西替尼、TIVO-1等作主力，用凡德他尼作短时间隔。/ E4 {9 y+ K0 E/ m6 {$ o
以免疫组化表达指导选药，并不是百分百准确和一成不变；因为免疫组化的检测也不一定很准确，因此，一切药物有没有效要具体吃过才知道。有时即使没表达，也可以在平稳的时候大胆尝试。1 i1 E2 k7 S z" j
此外，即使HER-2没表达，也不等于不能用2992、拉帕替尼一类的药，因为HER-2本身也属于EGFR大家族里，抑制EGFR一类的药如果有效，用2992或拉帕替尼也大多有效。病情千变万化，不可能预先制定一套必定效果不错的换药程序，其实只要抓住大体的换药原则，就可临时灵活处理，用上最恰当的药。
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) p# U% z# A7 J0 ~(三)、轮换用药的基本思路续1 Y/ b9 ?* j; d0 F% C
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▲JINANGLL：* X0 P" p! j! Q% E6 v. G. C" ~' m
1、病情危急的多处转移的体质很差的，不要随便停药和换药。
3 `4 Q4 L0 D' s2、生存期望值不高的，赚两三年也算是奇迹的，不要随便停药和换药。
% L3 s! ~7 n) [9 A% B3、完全信赖医生可以带来长久生存的，不要随便停药和换药。
& U* V, I1 N$ O) g& r! i- a4、生性胆小谨慎的，疑心重的，不要随便停药和换药。* ]8 S) P% W) P! T9 a
5、CEA不敏感的，对身体异常变化也不敏感的，又不想频繁做影像学检查的，不要随便停药和换药。
6 ~$ b5 d' w! Y4 o5 W6、至今不耐药又确信自己永不耐药或者即使耐药也有办法逆转进展的，不要随便停药或换药。4 T2 J/ R# {, r* z; g0 {$ V" S
7、没办法购到各种供轮换服用的药物的，不要随便停药和换药。
0 c/ B' e9 j$ @' C$ R8、耐受化疗放疗的，以放化疗为主，以靶向药为辅助的，不要随便停药和换药。" p9 W* _! l( }4 {) I$ v/ L
9、被正规的丰富的医疗资源包围的，不要随便停药和换药。
% K0 T1 W8 { D! q( O; K# q$ H* _10、因各种人事关系家庭关系自己作不了主的，不要随便停药和换药。
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▲西伯利亚的蝴蝶：( 2016-3 )非小细胞肺癌最主要的驱动基因是EGFR,因此整个抗癌过程是抑制或者打击EGFR为主，是核心战役，对于非小细胞肺癌肺癌无论基因有无突变，一定要盲试靶向。虽无突变一定有扩增，无扩增一定有高表达。因此，对于非小细胞肺癌患者，EGFR抑制剂的有效率是非常高的。但是，获得性耐药是EGFR酪氨酸激酶抑制剂面临一大难题，什么措施可以延迟或者克服这种耐药，仍然是现代医学上的难题，伟大的憨叔用生命实践出一条适合自身特色的延缓靶向耐药的四步法，为后来者学习和借鉴！延长无数的生命！功德无量！！/ y3 l9 P0 k0 s
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第一步：选易瑞沙还是特罗凯？易和特两者的分子结构不同，它们与个体核内激酶蛋白的结合牢固程度就不同，19突变更好和易瑞沙分子结合，21突变更好和特罗凯以及凯美纳分子结合。当然也有特殊的，几率很低。19突变和21突变共同吃易瑞沙，相对来讲,19突变占优势；21突变吃特罗凯（正版），有可能和19突变吃易瑞沙一拼。19突变是黄金突变。如果盲试易瑞沙失败后，特罗凯仍然会有效，原因：1）体内存在L74突变，特罗凯对付这个突变有效，而易瑞沙则不能。2）对于T790M突变两次突变者，特罗凯的分子结构特点使得它仍可以到达激酶蛋白的小块区域继续发生作用，因此，易瑞沙耐药后，特罗凯还有一线希望，但是有效时间不会太久的。(个人观点,仅供参考）
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! s* O ] h( q第二步：2992和299804是兄弟药，针对最强的靶点是HER2，EGFR和T790M(弱效）。HER2靶点是EGFR的范围；2992入脑弱,299804入脑强。 }) z" { {, u+ v; A* d
1）有病灶，癌负荷很高。如果易瑞沙或者特罗凯有效，轮换慎重！幸运者一代靶向药吃三年或者五年，比轮换带来的风险要小的多。CEA敏感者当CEA连续两个月上涨20%，或者CT原发有耐药迹象，这时候如果癌负荷很轻，病灶在2*1厘米以下，没有脑转适合选择2992，有脑转选择299804。
0 ?4 Q* A9 i9 K& q$ E5 qA.)如果病情进展迅速，完全耐药。一代用药时间比较长的可以尝试单药9291打压，
% J1 Q, j/ F9 OB)易特凯有效时间比较短（六个月以内）可以尝试一代的靶向联184,280或者克唑替尼。.........
* u- J, ]: ]! p* b% M2）无病灶者，癌负荷很轻，对各种靶向药非常熟悉，信心十足，体感好。可以主动出击HER2，第一步无论选择易瑞沙还是特罗凯，只持续两个月是相对完全的。CEA敏感者上浮10%或者持平，都属于有效。至于为什么选择2992，憨叔四步已经解析的很清楚。不再重复！
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0 Z8 A7 ^% `2 ?8 Y第三步：凡德他尼是唯一横跨EGFR+VEGFR的抑制剂，除了降升高血压几乎没有副作用。抗肿瘤的力度比较薄弱。如果一代完全耐药，EGFR的主战场将丧失三分之二的兵力，保持主战场的不败是抗癌中的主题。耐药不可避免会来临，正如狂风暴雨。黎明前最黑暗的日子，恐慌，郁闷甚至失落....这时候第三代靶向药如天兵神将一样力缆狂澜，如属于T790M一类的4002,1686，9291.CMET一类的184 280 克唑替尼......这时候凡德力不从心。如果一代没有耐药，癌负荷很轻或者无病灶（憨叔），可以直接走第三步凡德他尼，打击EGFR+VEGFR.凡德对于实体瘤的癌负荷较高的患者很失败，E和V靶点都很弱，因为它没有办法控制脑转，大多数人无效，70%---80%都会输到这一步上。凡德可以联184半量，或者280半量，或者克唑替尼半量，或者4002的半量。很多人已经舍弃这一步。憨叔有V点表达，用这一步是把它作为通往阿西替尼的过渡。* \3 C% c/ ^$ b
6 y$ f. L4 q/ n6 V! b0 [1 k第四步：阿西替尼是抗血管生成药物，癌细胞是需要通过血管转移，血管成长，血管形成的，而血管内皮细胞表达是血管生成的最主要通道。VEGFR是血管生成的最重要的诱导因子，我们知道抑制了血管内皮细胞的生长，也可以在抗癌细胞成长，癌细胞转移发挥重要作用。因此，第四步以打击VEGFR为主,如果有VEGFR的表达，阿西替尼可以很轻松地实现它的价值。抗血管生成的药物不要单打独斗，有病灶的情况下，联于主要靶点的大将。如联184 280 克 4002 9291......
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( q! K( J: c6 _4 x) Q1 m▲奋斗不息：老乡，看到是你的帖子，过来顶一下。其实我比较担心凡德这一步，也的确有很多病人使用凡德无效、进展，但我一直搞不懂为什么把凡德放在第三步？仅仅是把它作为过渡从而增加一个月？如果是这样，那凡德应该在确定前两部稳定控制有效、无进展、肿瘤非活跃期情况下使用，在肿瘤处于活跃期时，即使前两部有效，还是谨慎使用凡德吧？
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5 b+ x2 A9 _+ F' S3 [% M) M▲憨豆精神：原以为《憨豆精神拟定……》这个帖可把我的用药方法述说清楚，可以让更多打算仿效的人获益，但事实并不如此，各种的疑惑仍不断涌现，或在仿效中出现各种偏离，我想固然与抗癌的复杂和个体的差异有关，但更与不能完全理解和掌握四步法的原则有关。于是就写此文，看能不能让仿效者更明白为什么要这样四步而不是是五步或三步，为什么要这样的次序轮换而不是随意的次序轮换……倘若获益的人多起来，那是可喜可慰事。3 S: E n9 D9 g9 ^4 t: ~
先从第一步说起吧。
8 E! M. l7 Y6 l; c7 x非小细胞肺癌最主要的驱动基因是EGFR，因此整个抗癌过程必须围绕打击和抑制EGFR。EGFR基因有突变，或虽没突变但可能有扩增，或虽没扩增但可能有高表达，因此，对大多数非小细胞肺癌病人来说，EGFR抑制剂的有效率是很高的。很多人从来没有检测过基因，但盲试也有效。因此，这一步的意义是用主力打击主要目标，是核心战役。因为易或特最快的耐药会出现在连续使用的第三个月，因此这一步只持续2个月是安全的，不用担心会在第一步未走完就耐药和担心下一循环时不能再用。0 T t; x( b) ~# V+ {6 S
“第一步”并不是指无论什么人什么时候开始仿效这“四步法”都得从第一步开始，称它为第一步只是为了叙述的方便。假如一个吃易瑞沙或特罗凯曾经有效后来耐药无效的人要采用“四步法”吃药，当然不是重新从“第一步”开始，而是从第二步开始，即用第二步接替已经走过的“第一步”。
3 ?8 e. X* f' \论坛里95%以上甚至更多的人是听从主流医生吩咐把易瑞沙或特罗凯连续吃几个月或一两年或几年，直到耐药无效，病情进展，或脑转或骨转，才不得不寻找耐药后的出路才来到论坛的，他们不是觉得憨氏四步法合理和有益，而是不得不换药，于是才不大情愿地仿效憨氏四步法，因此，他们一个心思要回到吃易瑞沙或特罗凯的美妙日子，所以不屑于憨氏四步法的第二、第三或第四步，得知易或特耐药后可以用4002+易或特，或用9291，或280+易或特，或1686……于是就迫不及待地用上这类联合或新一代EGFR抑制剂，这样虽然也会有效，但不合理，走不远，到这些联合或新一代EGFR抑制剂也失效并病情再度进展的时候，他们就抓龟了，绝望了。这种用药方法，与憨氏四步法是两码事，仍属于一根筋，一条路走到黑的传统方法或称主流方法。
% \% w: l2 t3 e2 F; I8 e憨氏四步法的目的和原则不是这样。憨氏四步法的目的是用有限的药物品种反复轮换循环使用，达到较长时间地控制肿瘤的目的；憨氏四步法的原则是轮换打击抑制不同的肿瘤靶点，不是一起把几个靶点打击，更不是持续打击抑制一个靶点。
& A9 B1 I/ }! X" ?) m明白了目的和原则，每个仿效者操作起来就好办，不同的病人尽管差异很大，但身体里有肿瘤细胞或肿瘤块块这点是一样的，肿瘤细胞里不止一个靶点也是一样的。因此，都可以在理解憨氏四步法的目的和原则的基础上按着四步法的章法来尝试，都能获益。, q6 J1 D \- E7 q: _
如此，憨氏四步法的第一步就容易明白了。你今天才开始靶向药治疗，那么就今天开始走第一步，吃易或特；你之前已经吃过易或特半年或一年或几年，已经耐药或还未耐药，现在要仿效憨氏四步法，那么你就从第二步开始，因为第一步你已经走过而且走过了头，暂时不要再走。
4 ? Y [+ \8 x! R! K5 w9 e% ^那么4002、4002+易或特、9291、280+易或特或1686……等到什么时候用？要等到你走完一个循环后而又不能再吃易或特(已经明确易或特耐药)，这时候才用，使用这些联合的或新一代的EGFR抑制剂的目的和意义等同于初始的易和特，是每一个循环的第一步动作。假如易和特还未耐药，那么第一个循环结束之后，仍未轮到使用上述的联合或新一代EGFR抑制剂，仍须在第二循环的第一步再次使用易和特。
1 g5 }1 i/ J" f3 w5 m% A不要以为联合或新一代的EGFR抑制剂更先进更有效而把尚未耐药的易或特舍弃。什么时候都要有更长远的考虑，为将来留一手。我想，如此解说第一步，应该再清楚不过了吧。5 N; N3 k$ R( I! ]' d# ]
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▲麒麟神兽11：第一个循环结束后，评价四步的疗效，如某种药或某组合完全无效(CEA升幅达50%以上)，在第二个循环时可改组(不应舍弃EGFR抑制剂)。如易瑞沙(或特罗凯)联合4002或INC280或XL184或克唑替尼完全无效时，可改为易瑞沙(或特罗凯)联合120；如9291效果不良，但不见得完全无效，可增9291剂量。9291是第三代E靶向药，还有4002,1686，副作用最少的是4002，他们的靶点是E,790，
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(三)、轮换用药的基本思路续2
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▲江湖：E靶点药和V靶点要轮换值得尝试，E靶点药物间隔联合V靶点药物或可以延缓耐药。但是E靶点药物之间的轮换可能造成提前耐药。
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▲小米加步枪：我家特4个月，换了2992无效，上了凡德现在更厉害了怎么办？江湖：特耐药是不是？看主病灶。如果是主病灶稳定，出现新转移灶的。尝试早184（51MG），晚特。稳定的话184改280或克唑替尼。如果主病灶进展，尝试9291。症状、药效要说清楚。如果没有耐药，抓紧用回特罗凯。: l/ ^ E3 s8 k! i4 r
& t/ X7 A) H0 E- t, o/ g▲linruyicn：关于试药信息（转载）考虑到EGFR的特/易，及ALK的克药是靶向中的大款药；在试药时先试EGFR靶点的特/易，若无效，紧接马上试ALK的克药。若特/易有效，则可以不用试ALK的药，接着2992，VEGF类的。。。
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▲sai1019：海宁燕子爱人陈兄，没有做过化疗直接盲吃靶向药，靶向轮换思路基本是EVEV靶点轮换吃，E线和消T790M间隔吃，之前E靶点的易瑞沙吃了642天（盲吃）目测应该是E靶点的19或者21突变，19耐药时间长的案例更多些。
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2 N% W, H% } d$ B▲sai1019：靶向轮换案例数据整理----6例数据的病友都健在--祝福安好，坏消息是轮换用药不再犀利，基本都是需要联合用药，而cea也未见得打压下去。后期用药值得深思。" z( R( y' a) O. J
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▲康来： 有一种感觉就就很多做手术后，常规化疗有些再加放疗，CEA等一切正常后，空窗休养期间中药或其它营养调理，很多都在几个月后复发，复发的形式往往就是转移，然后被迫进入换药，这时就很被动了，一步失误再控制不好就再进展，再度增加换药的难度，然后再进展，一般也就再能维持3年左右。4 R2 G2 L7 p9 T( k2 ]+ c
第二种手术后，常规化疗或放疗后，或不经常规化疗直接靶向，用轮换来控制，这种就主动，换药失误也不致造成大问题。
, g7 m3 b7 f: t8 e第三种是未经手术直接靶向的，有些也有化疗放疗，这一类常常起始都已IV期，少数分期不明确，有相当还是盲试，这一类甚至还与第一种有得一拚。这一种分二类一类有穿刺或周围血病理，另一类是全盲试。统计时考虑这三类可能会更清楚。+ H7 D3 H* }% q4 b
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▲jack_7777：谢谢鱼姐二位， 目前轮换基本定型，稳定，略作一些调整，调整到最佳身体舒服状态，避免副作用的打击。
# z- r3 D3 x* G& U1 w+ X. f% T目前需要做的是提高免疫能力，提高杀伤性T细胞的数量储存。免疫诱导还不敢奢望。白2是胸腺肽的上游，医院使用频率高，成熟。雾化可试。靶向+免疫+癌干细胞抑制剂； 目前是个计划，没有治愈的奢望，但有提高OS和PFS的目标。7 r6 D; R" } t7 o
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▲草船借箭：一、很多病友家属对于靶向药了解的不多，轮换用药的时机和顺序不能像憨叔那样掌控，副作用也不能控制的住；3 O: W% T6 q0 _6 n9 {
二、19、21突变，易、特有效会时间比较长的，从考虑病人生存质量的角度考虑，尽量延长一代EGFR抑制剂的使用时间；
& Y! U7 \7 I7 n3 e X1 j: y7 {三、高中分化、进展较慢的癌症分型，或者没有实体瘤或者远端转移的或者肿瘤负荷不大的，有一定相关靶向药的知识的，可以考虑适当的轮换。 |
显身卡
