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[LV.1]初来乍到
摘要
癌症是一种致命的疾病，因为我们尚未完全理解其机制，并且和许多其他曾经肆虐的致命疾病一样，我们不知道如何正确地管理它。尽管这是一个众所周知的笼统说法，但它也表明了我们渴望了解并征服这种疾病的愿望，就像我们曾经战胜过那些夺走数百万人生命的其他疾病一样。我们之所以能战胜那些致命疾病，是因为我们对其有了足够的了解，从而能够开发出高效的疗法来控制它们。然而，对于癌症，这被证明是一项比以往困难得多的任务。我们在癌症上投入的资源远超任何其他疾病，却几乎没有改变其致命的本质。我们曾以为对这种疾病的了解远胜于其他疾病，但这种理解似乎停留在将癌症视为一种单一且相似的疾病层面；当我们面对真实世界中的个体病例时，却常常感到束手无策。
在此，我想从几个不同于以往的角度来探讨癌症，特别是作为一种致命疾病的本质。我的大部分观点源于十多年来在临床观察和管理癌症过程中积累的种种疑惑。通过对这些疑惑的持续追寻，我们获得了丰硕的答案。本文将呈现其中一些答案，并进一步探讨关于癌症作为一种个体化疾病的可能真相。
1. 肿瘤往往可能并非那么恶性
癌症的定义是一个临床术语，指的是一组与宿主体内肿瘤生长相关的症状及死亡的现象。虽然癌症始终是一种全身性疾病，但肿瘤本身未必是。这种看似明显的区别，却常常被大多数临床医生和所有患者所忽视。对他们而言，一旦发现肿瘤就意味着被诊断为癌症，很多时候甚至等同于被宣判了最终的死刑。治疗后存活下来的案例，在社交媒体上总是被冠以“奇迹”之名。
事实上，我经常看到（频率高达30%的病例）并非那么致命的肿瘤病例。通过简单的手术切除肿瘤就能成功存活，这并非奇迹，而是一个不那么恶性的肿瘤所带来的自然结果。换句话说，并非所有肿瘤都具有高度恶性。事实上，肿瘤的恶性程度分布极广，从良性增生（或癌前病变），到局限性的局部浸润性生长，再到广泛转移性生长，不一而足。几乎没有任何两个肿瘤在恶性程度上是完全相同的。
奇怪的是，大多数人会忽略那些非恶性或恶性程度不高的肿瘤，而是假设所有肿瘤都是致命的。这就像当一个人无法分辨哪条蛇没有剧毒时，他必须假设所有的蛇都有致命的毒牙一样。因此，尽管至少有25-30%被标记为“浸润性生长”的肿瘤，实际上并不具备轻易致死的能力，但临床上医患双方仍将所有肿瘤一视同仁地视为致命威胁。
这样做有问题吗？答案是肯定的。因为像化疗和放疗这类主要的肿瘤减灭治疗方法，其本身就是能够诱发基因突变的制剂。如果错误地将这些手段用于非恶性肿瘤细胞，可能会在杀死大量细胞的同时，催生出少数恶性程度高得多的细胞。其净效应可能导致真正的复发，而这种复发往往比原发肿瘤更难控制。
例如，大约25-30%的卵巢癌病例是由炎症驱动的、非自主复制的肿瘤细胞引起的。这些细胞即使形成了巨大的肿瘤和大量的腹水（其中包含无数微小病灶），也缺乏向盆腔外扩散并建立转移灶的能力。对于这些病例，重复化疗可以显著减少腹水和病灶大小，并可能通过抑制术后残留病灶来帮助防止复发。然而，化疗也可能增加突变的机会，使原本非自主复制的细胞转变为能够自主复制的变异细胞。当所有治疗结束后，可见的肿瘤负荷消失，但这些少数突变的细胞可能会导致最终的复发，且其恶性程度远超原发肿瘤。这种情况在日常临床中屡见不鲜，我已经多次目睹此类事件，并至少讨论过一个案例（参考文献）。
困难之处在于，如何衡量一个肿瘤的恶性程度，或者更具挑战性的是，如何衡量一个混合型肿瘤（大多数肿瘤可能都是混合型而非单一成分）中每个组分的恶性程度。造成这一困难的原因在于，目前对肿瘤恶性程度的定义至少被分割成了三个类别。
在一个类别中，肿瘤根据其所谓的“分级”（Grade）进行标记：G1级表示肿瘤由高度分化的、类似于正常组织（例如肺泡）的结构组成，而G4级则表示肿瘤结构分化程度极低（或完全缺乏正常组织结构）。在群体统计中，G1级肿瘤通常致命性较低，而G4级肿瘤则高度致命。
在另一个类别（著名的TNM分期系统）中，肿瘤根据其在宿主体内的分布情况进行标记。早期（I期和II期）肿瘤局限于原发部位，未向其他部位扩散，被认为是恶性程度较低的；而晚期（III期和IV期）肿瘤伴有区域或远处转移，则被认为是更具恶性且致命的。
很难说这两种衡量标准哪一个更准确，因为它们都能通过统计学预测覆盖大多数病例，但却留下了众多个体病例的例外。目前的临床实践采纳了TNM分期系统，并据此制定了详细的临床管理指南（参考文献）。
第三种非官方但被广泛接受的肿瘤恶性程度衡量标准，是在病理分析中观察肿瘤复制的活跃程度，常用Ki-67等标志物。尽管肿瘤细胞中Ki-67的高表达与患者的临床结局之间并无紧密联系，但Ki-67高表达（无论是单个细胞的表达强度，还是整个肿瘤中高表达细胞的比例）与不良预后之间存在一种普遍趋势，这一点常被阅读自己病理报告的患者所重视。
这三个类别分别着眼于肿瘤行为的不同方面，各有其被选用的理由，但没有一个能为现实世界中的个体病例提供准确、个性化的衡量。对个体而言，真正衡量肿瘤恶性程度的方法应综合考虑所有这些方面。
由于大多数癌症死亡是由肿瘤的全身扩散引起的，因此形成独立转移灶的能力是影响肿瘤恶性程度的最关键因素。然而，目前临床上对肿瘤这一特性的评估仅依赖于TNM影像学检查和手术样本的病理分析。问题在于，影像学和病理报告上未发现肿瘤扩散，并不意味着该肿瘤本身缺乏这种能力。
限制肿瘤转移灶的建立是共存免疫（concomitant antitumor immunity）的标志性特征。因此，只有当这种免疫力缺失时，缺乏远处转移才能表明肿瘤确实缺乏形成转移的能力。现实中，超过一半的肿瘤病例可能都存在某种程度的天然抗肿瘤免疫力，因此，基于缺乏远处转移来评估肿瘤恶性程度时应格外谨慎。
另一方面，特定肿瘤缺乏形成远处转移的能力，似乎与其缺乏自主复制能力（如Ki-67表达所示）紧密相关。在某些局部浸润但不转移的肿瘤（如甲状腺癌）中，缺乏Ki-67表达是一种常见现象。相反，在发生转移的甲状腺癌病例中，肿瘤总是被发现表达Ki-67。在其他肿瘤中也观察到了类似情况：缺乏Ki-67表达总是与缺乏远处转移相关联；而当此类肿瘤出现转移时，转移灶中的肿瘤细胞总是表达Ki-67（参考文献）。这种自主复制能力与在远处建立转移灶的能力之间的紧密关联是合乎逻辑的。
然而，肿瘤中Ki-67的充分表达并不能保证该肿瘤就具备建立远处转移的能力。肿瘤转移灶的形成过程涉及多个步骤，从肿瘤细胞通过血液和淋巴途径扩散，到在正常组织中定植并形成血供（血管生成）。这些步骤中任何一个环节的缺陷都会阻止远处转移灶的建立。根据我们的经验，我们见过许多Ki-67高表达的肿瘤，却未能形成局部或远处的转移灶。
此外，肿瘤病灶的位置或微环境可能对其转移能力构成关键限制。虽然原发肿瘤具有促进转移的特性，但目前尚无确凿证据表明远处转移灶本身具备二次扩散的能力。原发肿瘤向远处扩散并建立转移灶的能力，可能是由原发部位的特定微环境决定的，也可能是原发肿瘤细胞本身的特性所致。迄今为止，我们的密切观察似乎指向原发肿瘤的微环境对于扩散和远处转移灶的形成至关重要。这对患者来说是个好消息，因为它意味着在转移部位形成的肿瘤变异株可能会停留在原地。
肿瘤恶性程度的另一个方面，是其产生能够逃逸当前治疗控制的变异株的能力和速率。持续的基因突变是生长中肿瘤的一个基本特征。在治疗的选择压力下，任何能产生逃逸变异株的突变都有机会最终成为优势种群。肺癌靶向治疗中因突变而产生的耐药性，就是这种突变诱导种群转换的最佳例证。虽然分子内的突变可以通过新一代同类抑制剂来克服，但发生在其他驱动基因上的突变会导致单类靶向药物完全失效。几乎所有接受靶向药物治疗的患者最终都会出现这种逃逸，只是时间早晚不同。因此，一个快速变化的肿瘤种群远比一个缓慢变化的种群更具致命性，这也直接转化为患者生存期的差异。正是这种通过突变实现的持续变异，使得大多数癌症患者带着肿瘤负荷长期稳定生存成为一个奢侈的愿望。
另一方面，突变只在肿瘤复制过程中产生。因此，任何减少总复制事件数量的手段都将限制肿瘤的变异。有两种显而易见的方法可以实现这一目标：一是通过最大限度地减少肿瘤负荷，从而减少具有复制能力的肿瘤细胞总数；二是显著降低肿瘤的复制速率。靶向治疗和抗肿瘤免疫可以抑制肿瘤复制，而手术切除可见的肿瘤负荷可以减少肿瘤细胞的总数。这两种控制手段的结合，应该能创造出一种避免肿瘤变异的局面，从而获得长期的生存获益（参考文献）。
最后，肿瘤细胞诱导局部炎症的能力，是肿瘤恶性程度的一个关键但被完全忽视的方面。癌症之所以被称为癌症，不仅仅因为它是一个肿瘤，还因为它表现出几乎总是由局部或全身性炎症（恶病质）引起的致命症状。几乎没有任何临床医生知道肿瘤是如何诱导局部炎症的，以及这一事件的意义何在。
通过对肿瘤复制模式的研究，我们根据生长因子需求将肿瘤复制分为两种模式：自主复制和非自主复制（参考文献）。自主复制依赖于内在的突变改变，持续向复制通路发送生长信号。相比之下，非自主复制则依赖于来自肿瘤细胞外部的生长因子。局部炎症中就包含了一些能够驱动肿瘤细胞复制的生长因子。而局部炎症则是由自主复制的肿瘤细胞释放的趋化因子所诱导的（参考文献）。
因此，一个能够驱动高水平炎症的肿瘤，不仅能产生严重的症状，还能驱动非自主复制肿瘤细胞的增殖。在某些极端情况下，少量的自主复制肿瘤细胞（通常不到肿瘤细胞总数的3-5%），就能驱动其余95%以上的非自主复制肿瘤细胞的生长。当实际肿瘤负荷并不大时，它们也能引发严重的症状。因为正是这些症状导致了肿瘤患者的死亡，而症状又与炎症直接相关，所以诱导炎症的能力与肿瘤的恶性程度成正比。
综上所述，肿瘤的恶性程度由四个方面构成：主动且自主复制的能力；向远处扩散的能力；产生逃逸变异株的能力；以及诱导炎症的能力。这些方面各自独立又协同作用，共同决定了特定肿瘤的整体恶性程度。在这些方面中，向远处扩散的能力似乎是决定生死的关键。一个局部生长的肿瘤，无论其复制速度多快、引发的症状多么严重、突变速度多么迅速，只要它缺乏转移能力，其致命性就远低于一个生长不那么快、症状较轻但却能形成远处转移的肿瘤。这也是TNM分期系统被广泛接受作为衡量肿瘤恶性程度标准的原因。当然，也有许多例外。例如，在所有脑胶质瘤病例中，诱导严重局部炎症的能力是导致快速死亡的主要原因。
因此，在面对一个具体的癌症病例时，需要审视所有这些方面。对个体病例的肿瘤恶性程度进行准确评估，对于选择正确的治疗方案至关重要。如上所述，用化疗或放疗这类诱变剂去轰击非恶性、非自主复制的肿瘤细胞，会导致残留肿瘤发生突变和变异，从而引发由恶性程度更高的变异株驱动的复发。相反，如果能正确评估出一个非恶性肿瘤的恶性程度，就可以安排避免使用这些诱变剂的恰当治疗方案。例如，对于那些看似严重的卵巢癌病例，手术切除后辅以局部炎症控制，可能会比让患者接受多轮术后化疗取得更令人满意的结果（参考文献）。除非我们知道这样做是在伤害而非帮助患者，否则很难说服任何临床医生放弃术后化疗。这就是为什么评估肿瘤恶性程度是必要且关键的。
即使是像胰腺癌这样最致命的癌症，患者生存期很短，也可能存在肿瘤恶性程度不高的病例。错误和激进的治疗往往是加速死亡的原因。在我们长达十年的观察中，我们在几乎所有类型的实体瘤中都看到了许多肿瘤并非那么恶性和致命的病例。当面对一个癌症病例时，必须仔细但明确地评估其恶性潜能，而不是假设它必定是致命的。
2. 共存免疫的重要作用
作为一种对抗癌症的天然力量，抗肿瘤免疫已被医学界广泛接受，尤其是在近年来免疫检查点阻断疗法发展之后。然而，医学界却持续忽视了它作为一种在癌症患者体内天然存在的力量所扮演的角色。
一方面，我们似乎非常推崇利用被激活的抗肿瘤免疫来治疗癌症患者，以至于在我们周围，检查点抑制剂疗法的使用有时已达到滥用的程度（参考文献）。另一方面，却没有人知道，在不使用任何疗法的情况下，这种天然存在的抗肿瘤免疫在多大程度上帮助了大多数癌症患者与这种致命疾病抗争。如果没有这种天然存在的共存免疫，大多数患有恶性肿瘤的患者会死得更快。一个很好的参照是，在某些接受检查点抑制剂治疗的患者身上发生的“超进展”（hyper-progression）现象，这种情况就是由抗肿瘤免疫被过度清除所引起的（参考文献）。这一事件的恐怖性质，恰恰反映了如果患者从一开始就没有天然存在的共存免疫会发生什么。当一个病情相对稳定的患者体内某些病灶突然快速进展时，这通常也是肿瘤发生突变并逃逸了天然建立的抗肿瘤免疫的结果。这一事件标志着患者进入终末期的开始。
根据定义，共存免疫是指与肿瘤共存的一种抗肿瘤免疫，无论肿瘤是否继续进展。尽管这种免疫力不足以完全清除目标肿瘤，但它的存在对肿瘤进展有两个主要影响。首先，它能抑制肿瘤复制，从而限制现有病灶的进展。其次，它有能力清除新建立的微小转移灶，因为它能有效杀灭小负荷的肿瘤。正是由于这种对新转移灶建立的限制作用，共存免疫成为疾病控制和患者生存的最重要因素，因为我们都知道，原发肿瘤很少直接致死，大多数患者死于癌症转移。这种对癌症转移的有效限制，正是许多患者能够带着肿瘤负荷长期生存的原因。
共存免疫扮演的另一个关键角色，是几乎所有肿瘤减灭疗法疗效的主要贡献者（参考文献）。这些疗法从传统的手术、化疗、放疗，到更先进的靶向疗法，再到最近的免疫检查点抑制剂疗法，都离不开它。真正赋予肿瘤减灭疗法长期疗效的，正是预先存在的抗肿瘤免疫被激活。防止术后肿瘤复发的，并非术前缺乏肿瘤转移，而是术前已存在的残余抗肿瘤免疫的监视和守护作用（参考文献）。复发的延迟，正是这种免疫力自然衰减的结果（参考文献）。任何增强术前共存免疫的手段，都将直接转化为增强术后剩余免疫力的效果，包括增强这种免疫力的持久性。在这方面，能够激活共存免疫的新辅助化疗，将有助于在手术切除肿瘤负荷后，加强对复发的保护（参考文献）。
没有共存免疫支持的化疗，可能只能通过直接杀伤肿瘤细胞实现短期的肿瘤抑制，随后往往会伴随着肿瘤的加速反弹。但是，当抗肿瘤免疫存在并被化疗释放的肿瘤抗原及其他机制激活时，其结果可能是对肿瘤复制的持续抑制，并清除某些微小的肿瘤转移灶。即使被激活的抗肿瘤免疫诱导了靶向肿瘤表达免疫检查点分子（从而抵抗免疫对复制的抑制）（参考文献），这种被激活的免疫力仍然能够清除新发肿瘤转移灶。因此，有无抗肿瘤免疫参与的化疗，其疗效是截然不同的。
同样，放疗也可能通过所谓的“远隔效应”（abscopal effect）激活抗肿瘤免疫，对未受照射的远处肿瘤表现出抑制作用。然而，放疗也可能导致抗肿瘤效应的抑制，从而引发远处肿瘤的爆发性生长。这恰恰揭示了共存免疫在默默工作时所发挥的预防转移的功能——只有当它丧失时，其重要性才变得显而易见。
其他用于肝癌的局部肿瘤减灭疗法，如射频消融（RFA）和经导管动脉化疗栓塞（TACE），也依赖于预先存在的抗肿瘤免疫的激活，以清除疗法直接杀伤后的残余肿瘤（参考文献）。如果没有激活的伴随性免疫力发挥作用，这些疗法往往会导致肿瘤清除不彻底，并常常伴卫星病灶的建立。
似乎唯一不依赖抗肿瘤免疫帮助就能展现疗效的肿瘤减灭疗法，是使用小分子抑制剂的酪氨酸激酶靶向疗法。这些抑制剂通过与受体激酶结合，抑制因这些激酶突变而持续发出的复制驱动信号，从而抑制生长信号转导。例如，已在肺癌中鉴定出几种生长因子受体突变，并开发了相应的小分子抑制剂药物。在过去20年里，这些药物已显示出显著的临床获益。尽管这些药物的直接疗效似乎与抗肿瘤免疫无关，但抗肿瘤免疫在防止靶向治疗相关耐药性发展中起着至关重要的作用。靶向治疗中大多数耐药性的原因来自于非靶向肿瘤细胞的进展，而这部分细胞始终存在。它们的复制不受靶向药物的抑制，但通常受到共存免疫的控制。靶向药物早期使用时伴随的大规模肿瘤细胞死亡，常常会激活这种抗肿瘤免疫。然而，后续持续使用靶向药物往往会抑制这种抗肿瘤免疫（我们未发表的观察结果），并最终导致对非靶向细胞复制和生长的失控。这正是大多数病例最终产生耐药性的主要原因。
基于这一理解，我们开发了间歇性使用靶向药物的方法，以避免在病例存在共存免疫时对其进行抑制。这种操作不仅防止了对免疫的抑制，实际上还通过一种未知的机制激活了抗肿瘤免疫。在多种肿瘤类型和各种靶向药物中，我们都取得了令人印象深刻的成功（文稿准备中）。
抗肿瘤免疫对于抑制肿瘤诱导的炎症也至关重要，而炎症是各种症状和癌症死亡的主要原因。这通过两种机制实现。一是减少由活跃复制的肿瘤细胞分泌的促炎趋化因子。这些趋化因子由自主复制的肿瘤细胞产生，用以驱动非自主肿瘤细胞的复制（参考文献），这是许多肿瘤（尤其是腺癌）中一种协调的生长模式。抗肿瘤免疫对活跃复制的抑制，直接导致了促炎因子的产生减少或停止，并导致非自主复制细胞的停滞和死亡（这也是靶向药物能缩小肿瘤体积的机制，因为靶向药物只抑制自主复制而不直接杀死靶细胞）。由于局部和全身性炎症是癌症症状的根源，抑制炎症的源头就能控制症状并降低死亡率。第二种机制是先天免疫和适应性免疫之间的自然调节。人类免疫系统的进化创造了应对自然感染威胁的两步机制：先天免疫以炎症的形式对危险信号作出大规模的局部反应，随后适应性免疫（过继免疫）接管并通过精确的抗原依赖性反应清除入侵者。这两个步骤之间的协调，使得过继免疫能够平息先天性炎症，从而减轻宿主的痛苦。同样的机制也在癌症患者身上发挥作用，只不过这里的先天免疫不是由感染而是由肿瘤引发的。几乎所有与肿瘤相关的症状都是这种先天免疫反应的结果。同样，这种先天免疫也可能受到抗肿瘤过继免疫的调节。因此，当癌症进入终末期时，由于各种原因导致过继免疫丧失也就不足为奇了。任何能够维持这种抗肿瘤免疫的措施，都可能直接转化为生存获益。
然而对个体肿瘤的免疫识别是一个高度不可预测的事件，因为不同肿瘤的肿瘤抗原完全不同。由HLA定义的8-10肽抗原因遗传变异而个体化，而识别这些肽抗原的T细胞也由个体的基因布局所决定。其结果是，在不同患者中，抗原和免疫识别的组合具有高度的可变性。根据抗原肽的来源，对肿瘤群体的免疫识别范围可以从几乎全部细胞到仅少数部分。当一个对细胞生存至关重要的蛋白质是抗原肽的来源，并且该肽段的任何突变都不利于细胞生存时，由于突变无法逃逸，这种免疫识别就成为了“根部”识别，意味着所有肿瘤细胞都被识别。具有这种免疫识别的肿瘤，会被共存免疫严密控制，一旦建立了免疫识别，就很难再建立新的转移灶，也几乎不可能产生免疫逃逸变异株。拥有这种过继免疫的患者预后良好，生存期远超平均水平。
相反，当免疫识别来源于对细胞生存非必需的新突变肽段（即所谓的“新抗原”）时，基于这些抗原的共存免疫就只能控制携带此类抗原的肿瘤细胞的进展。因此，这种免疫力无法控制不表达该突变的其他肿瘤细胞。一个很好的例子是，在某些原发肿瘤仅通过非自主复制在局部生长的癌症病例中，出现了与远处转移相关的自主复制。有趣的是，这种情况常常也伴随着免疫识别的出现（参考文献）。在拥有多个自主复制驱动因子的病例中，每个群体都可能有其独立的免疫识别。这通常可以通过治疗过程中代表性肿瘤标志物的变化观察到（我们未发表的观察结果）。
显然，在特定癌症病例中，免疫识别的“宽度”是一个关键因素。不幸的是，由于肿瘤抗原通常难以鉴定，目前还没有成熟的方法来衡量特定癌症病例中免疫识别的广度。然而，某些临床经验可能有助于评估。例如，大量T细胞均匀浸润肿瘤，通常表明不存在明显的、未被共存免疫识别的变异肿瘤群体。另一方面，在呈现多种结构和分级的肿瘤中，T细胞的分布可能显示出明显的偏向性，即某些肿瘤群体几乎没有或完全没有T细胞浸润，而其他群体则有大量浸润。这是一个明确的信号，表明肿瘤群体仅被部分识别。由于混合肿瘤中一部分缺乏免疫识别，人们会预期这部分肿瘤会进展，并由该变异株形成远处转移。在这种复杂的病例中，我们实际上面对的不是一个，而是两个甚至更多个具有独立生长模式和共存免疫的肿瘤。患者的生存期，当然将由所有亚群中肿瘤恶性程度与共存免疫之间最不利的平衡所决定。
因此，我们可以看到，抗肿瘤免疫几乎参与了癌症的方方面面。不幸的是，临床医生在管理患者时却一直忽视它。例如，没有临床医生知道如何根据患者体内抗肿瘤免疫的状态来选择手术的最佳时机。因此，他也不知道在该患者身上切除原发肿瘤后肿瘤是否会复发。肿瘤学家不会为了激活患者的抗肿瘤免疫而选择化疗（否则他就不会用持续的高毒性化疗药物来轰炸他的患者）。他们这样做是为了利用药物的直接毒性来杀死肿瘤细胞。当疗效消失时，他们会声称产生了耐药性，并转向下一阶段的化疗（通常也会失败）。放射肿瘤学家对局部肿瘤施加放疗，只是为了杀死肿瘤细胞，而毫不关心同时杀死抗肿瘤T细胞及其后果。
即使是使用免疫检查点抑制剂（ICI）的所谓“免疫疗法”，临床医生的选择也往往不是基于抗肿瘤免疫的状态。他们选择检查点抑制剂疗法纯粹是出于希望（期待奇迹）。已经观察到许多滥用的情况，要么导致患者金钱的浪费，要么导致肿瘤加速进展（估计超过大多数例）（参考文献）。
在所有这些情况下，如果临床医生在选择正确的治疗形式时能考虑到抗肿瘤免疫的状态，就能获得好得多的抗肿瘤疗效。作为自然的结果，患者的生存期应该会显著增加。在我们长达十年的此类策略实践中，我们已经证明了这一点（参考文献）。
3. 癌症是一种个体化疾病
如上所述，特定肿瘤的恶性程度由四个方面衡量：(1) 肿瘤的复制速率；(2) 诱导炎症以驱动非自主复制并引发症状的能力；(3) 扩散并建立独立远处转移灶的能力；(4) 产生逃逸变异株的能力和速率。另一方面，大多数癌症病例中存在的天然抗肿瘤免疫也具有高度的可变性，但对疾病的每一个阶段都绝对至关重要。因此，每个病例中癌症的真实病程，都受到恶性肿瘤与天然发展的抗肿瘤免疫之间平衡的影响。由于这种“矛”与“盾”的力量都包含众多因素，因此没有两个癌症病例是完全相同的。它们可能由相同的突变（驱动癌基因）引发，但它们的免疫识别不同，因此共存免疫水平也不同。
许多早期和晚期癌症病例之所以有相似的良好或不良预后，其原因在于，无论肿瘤本身多么恶性，强大的共存免疫往往是良好预后的关键。TNM分期系统所定义的所谓早期或晚期癌症，往往反映了每个病例中过继免疫的潜在控制力，因此早期病例通常具有强大的共存免疫，而晚期病例则较弱或缺失。
这种预后的普遍模式在统计学上是有意义的，但在个体病例中则不然。有太多的“例外”，以至于无法仅凭统计数据为特定病例做出准确的预后判断。在不了解所选疗法后果的情况下，将成百上千名看似处于相同TNM分期的患者纳入同一治疗方案，不仅显得愚蠢，而且危险。
因此，基于TNM分期系统的临床管理是一种错误的方法，它违背了癌症作为一种疾病所具有的个体化本质。尽管被许多临床医生指责为过于简化和不准确，但这种基于指南、按TNM分期进行群体管理的方法已被主流医学界完全采纳数十年，并且没有任何迹象表明它会在短期内被抛弃。结果就是，数以百万计的癌症患者将继续因这种癌症管理方法而遭受伤害。
另一方面，基于个体癌症病例新信息的方法正在涌现。最明显的是引入基因分析来识别肿瘤复制的驱动基因。针对某些癌症驱动激酶开发的小分子抑制剂，已在肺癌、肝癌、乳腺癌和卵巢癌等多种实体瘤中对患者生存产生了显著影响。尽管这些成就因适用患者数量有限而有所局限，但它们代表了一种趋势，即在TNM定义的患者群体中识别出适合个体化管理的个体。如果这些努力被主流医学所接受，那么对所有癌症患者进行个体化管理也应该被接受。唯一的障碍是我们不知道如何将个体化管理应用于所有癌症患者。
我们过去十年的研究和临床方法似乎表明，对每个癌症病例的肿瘤恶性程度和共存免疫进行深入理解，似乎可以使这种努力成为可能（参考文献）。关键在于对每个病例的肿瘤恶性程度和共存免疫进行准确评估。简单地根据TNM分期系统对患者进行分类是不够的。
与其关注TNM分期，我们更深入地研究上述影响疾病预后的各个因素，并试图对特定患者的生存情况做出全面评估。例如，一个被TNM系统指定为IV期的病例，如果在诊断时存在共存免疫，那么情况可能并非那么绝望。远处转移的存在应该是发生在抗肿瘤免疫建立之前的事件，因此并非所有转移灶都会在免疫识别建立后被清除。只要免疫力能识别患者体内的所有病灶，并且无法建立新的转移灶，那么该病例的预后可能与II期病例相似。只要所有可见病灶被清除，剩余的抗肿瘤免疫就能防止复发，患者可能会获得长期无复发生存，甚至临床治愈。同样，一个I期或II期的病例，如果在手术时缺乏免疫识别并且已经存在隐匿性转移，那么也可能无法被治愈。在许多病例中，只需将共存免疫的状态纳入分析，就能获得更准确的预后评估。我们在每个病例中都进行了此类分析，其中一些分析已在先前的报告中描述过（参考文献）。
4. 仓促的肿瘤减灭和激进的治疗往往并非最佳选择
当前的癌症管理有一条不成文的规则：尽快杀死肿瘤病灶总是正确的。这种仓促干预背后的理由是常识性的：既然现在就能开始肿瘤减灭治疗，就没有理由让肿瘤病灶继续生长。如果及时干预尚不足以控制肿瘤，那么推迟治疗又怎么可能更有益呢？这种想法深深植根于患者和临床医生的心中。他们看不到除了“一经发现立即消灭”之外的其他方法。在选择具体治疗时，临床医生希望治疗更频繁、更激进，以最大化杀死肿瘤细胞。如果可能，他们总是会开具持续循环的治疗方案，用有毒的药物、辐射或其他形式的物理或化学杀伤来轰击肿瘤。这一切都基于一个假设：每轮治疗杀死的肿瘤细胞越多，疗效就越好，患者的生存期就越长。然而，现实是，这种思维方式缺乏科学依据，也没有临床观察的支持。历史上所有试图将化疗药物剂量增加到极限的努力都失败了。但他们拒绝停止持续的治疗，直到明确看到治疗无效或患者身体虚弱到无法再接受治疗为止。临床医生认为，问题不在于治疗方案的选择和时机，而在于患者对这些疗法的耐受能力。
然而，根据上文所讨论的共存免疫所扮演的重要角色，旨在快速减轻肿瘤负荷的仓促治疗可能并不总是对患者有益。以上文讨论的I期和II期病例为例，如果在免疫识别尚未建立之前就仓促进行原发肿瘤的手术切除，那么处理此类病例的正确方法应该是确保在切除原发肿瘤之前，强大的共存免疫已经到位。如果此时缺乏免疫识别，就不应急于切除原发肿瘤，因为远处转移可能已经发生。此时，切除宿主体内最大的肿瘤负荷，只会消除未来建立免疫识别的机会。没有免疫力来防止转移灶的建立，复发将不可避免，患者注定走向死亡。尽管这种情况并不常见，但由于早期或偶然发现原发肿瘤，它确实会发生。在这些病例中，如果不被发现，免疫识别最终可能会建立起来，并且根据肿瘤恶性程度与抗肿瘤免疫之间的平衡，该病例可能会有好的或坏的预后。只要形成了隐匿性肿瘤转移，那么在缺乏伴随性免疫的情况下早期发现并切除原发肿瘤，就不是一种福气，而是一种诅咒。
化疗的时机也是影响长期疗效的关键因素。对大多数人来说，化疗对可见肿瘤负荷的目的是通过直接杀死肿瘤细胞来减轻肿瘤。但这是错误的，因为在这种情况下，化疗的真正疗效在于激活共存免疫。被激活的抗肿瘤免疫会加强对肿瘤复制的抑制，并通过免疫机制直接杀死肿瘤细胞（参考文献）。与药物毒性直接杀死肿瘤细胞相比，这种抗肿瘤机制效率要高得多，因为它们通常能持续更长时间，且无需进一步的治疗帮助。此外，被激活的抗肿瘤免疫在一段延长的时间内，能更有效地清除新建立的转移灶。由于大多数癌症死亡都源于转移，减少转移灶的建立和生长速度就能转化为生存期的延长。化疗激活抗肿瘤免疫所带来的这种生存获益的一个例子，就是在某些实体瘤病例（最常见于乳腺癌患者）中，在切除原发肿瘤前给予新辅助化疗。我们的观察表明，只要患者具有相当水平的共存免疫，新辅助化疗总能在手术前激活这种免疫力。在这些病例中，新辅助化疗建立了一种增强的免疫保护，即使该疗法未能通过影像学标准显示出显著的肿瘤负荷减轻。相反，如果患者缺乏共存免疫，无论是否实现了短期的肿瘤减灭效果，新辅助化疗通常都无法激活抗肿瘤免疫。在这种情况下，术后复发的可能性极高。
因此，化疗对可见肿瘤负荷的真正目的，主要不是肿瘤减灭，而是激活抗肿瘤免疫。肿瘤减灭可能是、也常常是被激活的抗肿瘤免疫带来的自然结果，但不应成为选择化疗的焦点。在这方面，化疗的时机变得至关重要，因为化疗药物通常对免疫细胞有抑制作用，频繁使用可能导致免疫抑制。根据被激活的抗肿瘤免疫的长期作用期（可以通过反映肿瘤复制活性的肿瘤标志物变化来监测），化疗周期的应用频率应远低于目前的常规做法（通常是21天一次）。在我们管理的每个病例中，化疗的建议都是基于由肿瘤标志物反映的抗肿瘤免疫状态。一旦一轮化疗激活了潜在的共存免疫，下一轮治疗可能会在5-10周后才进行。通过这种实践，我们没有观察到免疫识别的肿瘤失控，并且患者在症状控制和药物毒性方面都得到了保留。
放疗的时机是另一个很好的例子，说明为什么仓促的治疗并非最佳选择。放疗对肿瘤细胞和免疫细胞都是致命的。由于肿瘤细胞被杀死并释放出肿瘤抗原，共存免疫可能会被激活，并负责所谓的“远隔效应”（对一个病灶进行局部放疗后，远处病灶受到抑制）。另一方面，放疗也常常导致远处转移灶的爆发性建立。这很可能是因为抑制了共存免疫，而这种免疫力正是对抗转移的恒定力量。如果放疗后发生了远处转移灶的爆发性建立，我们就可以肯定，负责防止新转移灶形成的抗肿瘤免疫力不知何故消失了。最可能的原因是，病灶内部的免疫力也被放疗清除了。我们的观察表明，在现实世界的病例中，放疗导致的病情进展比远隔效应更为常见。由于早期的动物研究表明，被激活的抗肿瘤免疫可能对放疗导致的免疫抑制具有抵抗力（参考文献），我们一直在关注被激活的免疫力与免疫抑制之间的关系。迄今为止，我们的观察似乎支持了动物研究的发现。有趣的是，这与肿瘤细胞对放疗的敏感性特征正好相反。众所周知，活跃复制的肿瘤细胞对化疗和放疗的杀伤更敏感，因为这些制剂的损伤作用发生在活跃的DNA复制期间。为什么被激活的免疫力对放疗更具抵抗力，目前尚不清楚。在临床实践中，放射肿瘤学家制定了两种放疗计划。“低剂量、高分割”计划每天使用1.5-3 Gy的剂量，整个疗程总量为50-60 Gy。“高剂量、低分割”计划则相反，每天使用5-8 Gy的剂量，大多数病例的总量为40 Gy。目标病灶的器官位置通常会影响这两种计划的选择，但我们的经验似乎表明，“高剂量、低分割”计划更有可能保留共存免疫，而“低剂量、高分割”计划对目标肿瘤的杀伤力似乎更强。放疗的时机至关重要，因为如果我们想保留病灶中已经存在的共存免疫，就需要在对病灶施加放疗之前先激活这种免疫力。仓促的治疗不考虑这个问题，因此可能会带来有害的后果。
我们之前的报告已反复表明，近年来流行的免疫检查点抑制剂（PD1/PDL1阻断）抗体疗法，其作用机制是基于部分T细胞耗竭，并且这种耗竭不应过多，以免导致抗肿瘤免疫的丧失（参考文献）。激进的治疗方案，例如每3周使用一次抗PD1抗体，并不会提高响应率，反而常常会降低它。这一错误是该疗法在现实世界中的表现远不如其声誉辉煌的主要原因（参考文献）。
在我们的早期经验中，由于清除了已确认存在免疫力的患者的抗肿瘤免疫，曾观察到非常高比例的超进展性疾病（参考文献）。一旦我们确定了其真实机制（参考文献）并采用了非激进的扳机抗体给药方案后，我们就避免了所有接受ICI疗法的患者出现超进展性疾病。尽管应答率未能达到100%，并不是因为我们没有使用更多的抗体，而是因为在一些患者中，巨噬细胞无法识别抗体的Fc结合位点，因此无法耗竭与抗体结合的T细胞（参考文献）。在这种情况下，激进的给药方案纯粹是浪费金钱，应予以避免。不幸的是，我们仍在目睹ICI疗法的滥用，这造成许多在被其医生错误治疗后转到我们这里的患者比获益更多的损害。许多临床医生最近采用的同步化疗，只是将免疫清除的问题推后，以掩盖超进展性疾病的出现，但并未解决根本问题（参考文献）。
即使是在不依赖抗肿瘤免疫的肿瘤激酶靶向小分子抑制剂治疗期间，抗肿瘤免疫仍然参与其中，以防止被治疗肿瘤中非靶向部分的过度生长。大多数接受靶向治疗的病例都包含少量其他非靶向肿瘤细胞，这是在靶向药物的选择压力下（抑制靶向细胞的复制）最终产生耐药性的原因。在许多病例中，这些非靶向细胞受到共存免疫的控制。但是，随着对靶向细胞持续使用抑制剂，常常会观察到共存免疫受到抑制，而这种免疫抑制会导致非靶向细胞的过度生长。靶向治疗耐药后常见的加速进展，就是由这种免疫抑制机制引起的。基于这一理解，在存在混合成分和共存免疫的病例中，更合理的方法是间歇性地使用靶向药物，以避免对免疫的抑制。我们在大多数此类病例中的经验表明，效果出奇地好：不仅避免了对免疫力的抑制，而且这种间歇性用药方案常常能激活抗肿瘤免疫，从而令人满意地控制和减少整体肿瘤负荷（文稿准备中）。与主流采用的靶向治疗方案（总是会产生耐药性）的病例形成鲜明对比的是，我们采用间歇性靶向治疗的病例很少产生耐药性，有些甚至达到了完全缓解。造成肿瘤负荷减少的并非靶向药物本身，而是被激活的抗肿瘤免疫，它才是这种疗效的最终执行者。因此，在存在共存免疫的情况下，激进、持续的靶向治疗反而可能适得其反；而间歇性、策略性的用药则能协同免疫系统，实现更持久的疾病控制。
综上所述，仓促和激进的肿瘤减灭策略——无论是手术、化疗、放疗还是靶向或免疫治疗——在缺乏对个体病例中肿瘤恶性程度和共存免疫状态充分评估的前提下，往往不仅无法带来预期获益，反而可能加速疾病进展，甚至导致患者过早死亡。真正的癌症管理，应当建立在对“矛”（肿瘤）与“盾”（免疫）之间动态平衡的深刻理解之上，并据此制定个体化、时机精准的干预策略。
5. 打赢【抗癌之战】是需要更多肿瘤杀伤药物，但更迫切需要的是关于如何更有效使用这些药物的创新医学思维
长期以来，医学界普遍相信，赢得抗癌战争的关键突破将来自新型杀瘤疗法的开发——即能够杀死肿瘤细胞的药物或其他手段。过去十年中，尽管所谓的“免疫疗法”迅速兴起，这一信念不仅未被削弱，反而进一步强化。即便免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）本身并不直接杀伤肿瘤细胞，其通过激活抗肿瘤免疫所实现的强大治疗效应已被广泛接受。然而，如前所述，癌症患者体内天然存在的共存免疫（concomitant antitumor immunity）及其关键作用，却一直被主流医学界所忽视。
如果我们尚不清楚如何正确使用一种药物或肿瘤减灭疗法（迄今为止，我们确实不知道），那么仅仅开发更多新药并不能解决癌症的根本问题。以近年来广受追捧的免疫检查点抑制剂（ICI）疗法为例：多种靶向PD-1/PD-L1的抗体已获批准上市，其中一种甚至成为全球销售额最高的抗癌药物。然而，尽管临床医生在个别病例中观察到了令人惊叹的“奇迹”式疗效，这些抗体药物并未显著提高癌症的整体治愈率或患者生存率（参考文献）。事实上，ICI疗法对癌症生存的总体影响，甚至都未超越小分子激酶抑制剂类的靶向治疗。
为何一种被誉为“奇迹”的药物，却未能在癌症领域带来真正的奇迹？我们在先前的文章中已对此反常现象提出了解释（参考文献）。本质上，主流医学界对ICI抗体作用机制的理解存在偏差。目前普遍接受的是“封闭模型”（Blocking Model）：即外源性抗体特异性结合检查点通路中的配体或受体（如PD-1/PD-L1），阻断二者相互作用，从而解除对抗肿瘤免疫的抑制（参考文献）。然而，我们提出了另一种“清除模型”（Depletion Model）：这些抗体通过暂时性地清除部分T细胞，打破免疫内稳态平衡，继而在机体恢复内稳态的过程中，激活那些未被抗体清除的抗肿瘤T细胞，从而增强整体抗肿瘤免疫应答（参考文献）。迄今为止，“耗竭模型”成功解释了所有与ICI抗体使用相关的临床谜团，包括： 扳机效应（单次给药即可引发持续数月的应答）；超进展（用药后肿瘤加速生长）； 以及致命的自身免疫攻击。ICI药物在真实世界临床实践中的表现远逊于临床试验观察，其主要原因在于大量患者并未从中获益，甚至遭受临床伤害（参考文献）。而在许多临床试验中，这些无效或有害的病例常以各种理由被排除在分析之外——最常见的是“首次疗效评估前出现症状急剧恶化”。而这种症状恶化，往往正是由于过继抗肿瘤免疫丧失，导致无法控制肿瘤诱导的局部炎症所致。将此类病例从试验数据分析中剔除，人为夸大了药物疗效，掩盖了潜在危害。或许这种数据处理并非出于蓄意欺骗，而只是源于认知局限，但由此产生的临床试验数据严重失真且具有误导性。这直接导致了ICI疗法在真实世界中的大量错误应用，造成众多患者病情加速恶化甚至过早死亡（参考文献）。这种临床试验数据与真实世界经验之间的巨大反差，并非ICI疗法所独有，也广泛存在于其他新型疗法的开发过程中，如抗体偶联药物（ADC）、单克隆抗体药物以及CAR-T细胞疗法等。
基于对ICI真实作用机制的认识，我们现在能够有效区分哪些患者最可能从ICI治疗中获益，而哪些患者则可能因使用该疗法而发生超进展。依据“清除模型”指导下的ICI治疗策略，迄今已取得了满意的结果：在我们实践中接受ICI治疗的患者中，约70%表现出积极且持久的应答；其余患者则因巨噬细胞无法识别抗体的Fc受体区域（根据清除模型，这是激活免疫所必需的关键环节）而未获益或受损（参考文献）。即便在此类无应答者中，若换用Fc受体结合序列经过修饰的另一种ICI抗体，仍有可能获得治疗应答。
这一案例清晰地表明：当今医学界面临的最大挑战，并非缺乏好的抗癌药物，而是缺乏关于如何更有效使用现有疗法的深刻理解。这一论断不仅适用于传统疗法（手术、化疗、放疗），也同样适用于新兴的“高端”疗法，未来新药亦不例外。要真正理解现有疗法的作用机制，我们必须直面它们在真实世界中引发的明显临床疑惑，而非回避。例如，在小分子靶向治疗领域就存在一个显而易见的矛盾：某些疗效极佳的患者，其肿瘤中仅有少数细胞表达突变的靶点分子。按照当前公认的靶向治疗机制，如果绝大多数肿瘤细胞根本不携带该突变基因，那么仅作用于突变蛋白的单一药物又是如何能控制整个肿瘤的？这在逻辑上显然存在漏洞。然而，医学界几十年来却选择对此科学悖论视而不见。
如果这种对临床疑惑的普遍忽视，正是医学界对待复杂现实的一贯态度（事实似乎的确如此），那么我们距离真正掌握如何正确使用现有疗法，仍有很长的路要走。正如Dunphy医生在70年前所描述的那样，我们至今仍在“相对的黑暗中摸索前行”（参考文献）。
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