我父亲肺鳞癌的治疗贴(2014年3月1日驾鹤西去）

E1199试验最新结果显示紫杉醇(泰素)序贯方案辅助治疗乳腺癌较多西他赛序贯方案具有更佳的耐受性和治疗指数


2005年12月7-10日,在第28届圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)上,美国东部肿瘤协作组(ECOG)的Joseph Sparano医生报告了大家期待已久的E1199试验结果。这是一项比较多柔比星(阿霉素)联合环磷酰胺(AC)序贯紫杉醇(泰素®)或多西他赛3周方案或每周方案,辅助治疗淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌的随机Ⅲ期临床试验。该试验结果引起肿瘤界的广泛讨论。

E1199试验背景
* r1 ]" ~4 y. \& t: T; h
紫杉类药物自20世纪70~80年代上市以来,无论是单药还是与细胞毒、靶向治疗药物(如曲妥珠单抗)联合治疗乳腺癌,均显示出良好的疗效。但如何在早期乳腺癌辅助治疗中更好地应用紫杉类药物(联合化疗或序贯给药;剂量密集方案或常规3周方案;应用泰素或多西他赛),是近年来倍受关注的焦点。
- r- |! S8 ?9 {7 Y/ {/ v
' o8 E1 W5 U" s  U. f2003年I. Craig Henderson等在J Clin Oncol上发表的CALGB 9344试验,已证明AC序贯泰素3周方案治疗早期乳腺癌,无论在无病生存率(DFS)还是总生存率(OS)上均显著优于单纯AC方案(J Clin Oncol 2003,21:976)。目前AC→泰素3周方案已经成为美国乳腺癌辅助化疗的常规标准方案。
: F. a! i( h& r. J* [$ `4 J( U
) ?9 }4 c2 s' d/ ]' y* P& D* Q. e作为紫杉类的另一种代表药物多西他赛,在乳腺癌的辅助治疗中也得到了广泛应用,但泰素和多西他赛辅助治疗乳腺癌孰优孰劣一直存有争议。E1199试验是第一项在序贯方案中直接比较泰素和多西他赛辅助治疗乳腺癌的研究,对临床选择用药有一定的指导意义。

/ u8 E# p' Q  d2 a! W8 y' q近年来乳腺癌剂量密集化疗日益受到关注,加之低剂量紫杉类还同时具有细胞毒和抗血管生成作用,因此,紫杉类每周方案与常规3周方案之间的比较也成为研究的热点。E1199试验恰好同时比较了AC序贯紫杉类每周方案与序贯3周方案的疗效。
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试验设计
; j! A) S8 f: m7 ]9 S8 ]
基于上述研究背景,ECOG、西南肿瘤组(SWOG)、癌症与白血病组B(CALGB)以及北方中心癌症治疗组共同开展了E1199试验。

- o/ D  C: [( c# |- P6 `患者入组标准为:T1~3N1~2或T2~3N0期乳腺癌,均接受过乳房肿块切除术或根治术,同时行腋窝淋巴结清扫(至少切除6个淋巴结)或前哨淋巴结活检阴性,手术切缘阴性,术后12周内入组。

所有患者均接受4个周期的AC方案(多柔比星60 mg/m2,环磷酰胺600 mg/m2,q3w),然后被随机分成4组:第1组(P3)采用序贯泰素3周方案(175 mg/m2,q3w×4);第二组(P1)为序贯泰素每周方案(80 mg/m2,qw×12);第三组(D3),序贯多西他赛3周方案(100 mg/m2,q3w×4);第四组(D1),序贯多西他赛每周方案(35 mg/m2,qw×12)(图1)。
4 q" q4 e2 O3 U, j
8 r/ n- i" K; q# m- r$ }1 a% W各组患者基线特征如年龄、淋巴结累及、激素受体状态、Her/neu表达、保乳手术等情况均相似。
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E1199试验主要比较AC序贯泰素和序贯多西他赛的疗效,以及比较序贯紫杉类每周方案和序贯3周方案的疗效;其次比较泰素标准3周方案(P3)和其他试验方案的疗效。该试验的主要终点为DFS。

: U# r! P5 \# G试验结果
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4 ?1 [' K- J' [1999年10月至2002年1月期间,该试验共纳入5052例患者,其中4988例(98.7%)符合入组标准,中位随访46.5个月,并按计划进行了第4次阶段性分析。

+ p8 p. }4 c6 W3 T) w& J' C# t紫杉类药物序贯给药剂量分析显示,接受全剂量的患者比例在序贯泰素3周方案组(95%)和序贯泰素每周方案组(88%)要高于序贯多西他赛3周方案或每周方案组(D3为87%;D1为77%)(见表1)。
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+ D! z! j: Q" z; e" }7 }( M& S总体上,应用泰素序贯治疗的DFS与应用多西他赛序贯治疗相近,风险比(HR)为0.985(95% CI 0.84~1.15,P=0.83);而序贯应用紫杉类3周方案与序贯应用每周方案相比HR为1.043(95% CI 0.89~1.22,P=0.54),均无显著差异。这些研究结果表明,AC序贯泰素3周方案或每周方案辅助治疗乳腺癌的DFS与AC序贯多西他赛3周方案或每周方案相似。

次要终点分析显示,与AC→泰素标准3周方案(P3)相比,采用泰素每周方案(P1)序贯治疗显示出可改善患者无病生存的趋势(HR=1.2,95% CI 0.99~1.46,P=0.06),而其他试验方案(序贯多西他赛3周方案或每周方案)的DFS与泰素标准3周方案相似。

各组4年DFS和OS相近,无显著差异(图2、3)。

不良反应分析显示,序贯泰素3周方案或每周方案的G3~4血液学毒性(中性粒细胞减少、粒缺性发热、感染)及非血液学毒性(黏膜炎、虚弱和落泪)的发生率均显著低于序贯多西他赛3周方案和每周方案,证实AC序贯泰素3周或每周方案具有更佳的耐受性及治疗指数(表2)。

3 u) J- t- D5 \! N$ N5 e' `结 论
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' {5 a9 {. X; C8 i) FE1199试验结果表明,AC序贯泰素与AC序贯多西他赛疗效相近,但序贯泰素方案较序贯多西他赛的毒性反应发生率更低,中性粒细胞减少、粒缺性发热、感染、黏膜炎和虚弱等不良事件的发生率明显减少,因此具有更佳的治疗指数。

此外,与AC序贯泰素标准3周方案(P3)相比,AC序贯泰素周疗(P1)方案显示出有改善DFS的趋势(P=0.06),虽然这仍需进一步随访的证实,但提示在乳腺癌辅助治疗中泰素周疗方案值得推荐。
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& `4 Q% L4 a, z4 z  c' O* I+ W; V(章辰 编译自第28届SABCS论文摘要)

紫杉醇药代动力学研究进展
中国新药杂志 1999年第5期第8卷 综　　述
/ W# l' R# ]: v" b# B+ u; |; V- F作者：叶 敏　朱 珠　沈 铿1　李大魁
单位：(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院药剂科，北京 100730)
关键词：紫杉醇；药代动力学
6 _1 L+ K8 P& {# @) Y　　摘要　通过检索近年来有关紫杉醇药代动力学研究文献，综述紫杉醇在药代动力学方面的研究进展。结果显示紫杉醇的代谢具有非线性药代动力学特征，P450 酶参与了这个过程，因此机体代谢功能差异不可避免地导致疗效和毒副作用的差异。
6 K8 @3 d4 q* ^& B. @/ m

PROGRESS IN PHARMACOKINETIC STUDY OF PACLITAXEL
Ye Min,Zhu Zhu,Shen Keng,et al.
(Department of Pharmacy,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy
6 \* c4 L; z+ |7 |  w- G! r3 n　　of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730)
  D) Y* ~1 m+ o$ L* J% \　　ABSTRACT　The review of progress in pharmacokinetic studies of paclitaxel was completed by document retrieval.It was showed that paclitaxel possesses a non-linear pharmacokinetic character and P450 enzyme involved in the process.Therefore,changes in its efficiency and toxicity may be induced inevitably by difference in human metabolic functions.
. ^  I! b4 E8 p  G! R　　KEY WORDS　Paclitaxelharmacokinetics
　　卵巢癌是目前死亡率最高的妇科恶性肿瘤之一，近10年来尽管细胞减灭术的广泛开展及以顺铂为主的联合化疗的应用，其生存率仍徘徊在30％～50％。紫杉醇作为应用于临床的新药，用于对铂类耐药的卵巢癌、乳腺癌疗效较好［1，2］。紫杉醇于1988年被美国FDA正式批准用于临床，到目前为止，有关紫杉醇的药代动力学研究仍不完善，寻找合理给药剂量和给药方案仍是研究的目标。
# _: a$ f1 o& F& t/ W/ X8 h1 G5 U　　1　吸收和分布
　　紫杉醇主要分布在肝、肺、胰腺、唾液腺、胃、心脏、肌肉和肾脏,也曾在心室液中测得其存在。静脉输注7h后，患者体内腹水中能测到紫杉醇的存在，最高可以达到血药浓度的40％，这一浓度至少可持续12h，然而紫杉醇不能进入血脑屏障，当患者血浓度为2.7 μmol/L时，脑脊液中测不到紫杉醇［3］。目前放射性标记的紫杉醇在动物体内组织分布研究正在进行，即使如此，放射标记的紫杉醇在啮齿动物体内的初步研究结果表明，使用组织提取方法和放射自显影技术，在大脑和脊髓液中测不到放射性的存在。
　　紫杉醇的稳态分布容积大，血浆蛋白结合率高，主要与白蛋白结合率高。早期使用等渗透析法和超速离心法测得的血浆蛋白结合率为95%～98％，近期有报道认为，游离紫杉醇可能与透析材料结合，致使透析法得到的结果偏高，经过校正，结合率约为88％［4］。
　　紫杉醇可以用静脉和腹腔输注给药。文献报道静注剂量范围为135～350 mg/m2，给药时间主要集中于3 h和24 h两种，平均稳态药物浓度都远远高于体内试验有效抗肿瘤浓度（0.1 μmol/L），在药物输注期间血药浓度持续上升，一旦输注停止，血药浓度也随之下降。早期大量关于紫杉醇在人体的药代动力学报告认为紫杉醇的体内分布具有二室模型特点［5］，血药峰浓度（Cmax）及AUC与剂量有关，紫杉醇的药代动力学呈线性；然而随着紫杉醇在临床广泛应用，尤其是短时间输注方案的推广，使紫杉醇的非线性药代动力学特征日趋明显。Daryl等［6］在一项儿童使用紫杉醇的研究证实，紫杉醇呈现饱和分布及饱和消除特征，线性模型无法描述完整的紫杉醇分布曲线，而饱和的组织分布特征却能较好地解释早期研究得到的线性模型。血药浓度较低时，紫杉醇能够以线性（一级）形式自由进入组织；一旦血药浓度升高超出分布系数Km，进入组织的药物比例将减少，这种现象可能是由于细胞膜转运过程和组织结合过程达到饱和引起的。短期输注大剂量的紫杉醇时，患者消除过程的表观Km总是小于分布的Km，药物全身清除很快被饱和，全身清除率随剂量的增加而下降，AUC的增大比剂量的增加更快，测得Cmax和(或)计算得到的AUC与所用剂量不成比例：血药浓度高，清除率明显增高；当浓度下降，尤其低于消除系统的饱和值时，清除率与浓度呈线性关系。这可以解释为何低剂量水平难以确认紫杉醇的非线性特征。
　　2　代谢和排泄
　　紫杉醇及其衍生物在尿中检出量占总药量比例较小，低于5％～10％。原形药物在血浆中所占比例较大，说明肝代谢、胆汁排出和（或）广泛的血浆蛋白结合是药物清除的主要途径［3］。
( q5 w: A; `: }, F　　通过给小鼠注射放射标记的紫杉醇，在尿和胆汁中测得了原形药物和可能的代谢产物，9种纯化代谢物中的3个由质谱得到确证：其中之一是紫杉醇的一种天然衍生物，失去活性；另外2种为单羟化物，生物活性弱于原形药，其羟化位置分别是C13侧链苯环的C3'和紫杉醇的C2位［7］。紫杉醇在人体的代谢物首先在一位胆道插管的患者中测得：24h输注给药，给药前后收集胆汁，通过色谱检测发现5个代谢物(其中2个作质谱，其一确证是小鼠体内发现的C13侧链羟化物，另一个在动物实验中还未测到，这种特定的人的代谢物被定名为6α-羟化紫杉醇)，没有发现结合型紫杉醇代谢物（硫酸酯或葡萄糖苷）［8］。
0 @3 U7 a, }  n  s- s" ?5 j9 L　　最近，Cresteil等［9］报道了有关人体紫杉醇代谢物的研究进展，发现细胞色素P450酶参与代谢过程。通过体外孵育紫杉醇和人体肝微粒体，得到2个有NADPH参与的紫杉醇代谢物，与体内测得的结果相同［10］，6α-羟化紫杉醇是主要的代谢产物，两种代谢物的形成缺乏比例关系说明不同的P450酶亚族参与此过程：CYP2C亚族选择性地形成6α-羟化紫杉醇，而CYP3A亚族对其他化合物的形成起作用。基于上述原因，任何CYP3A和CYP2C酶的诱导和抑制剂，当与紫杉醇同时使用时，都可能干扰其代谢过程。
　　紫杉醇与其他抗肿瘤药的合理应用及其潜在的相互作用将是未来研究关注的焦点，虽然肝代谢机制仍旧没有在理论上得到阐明,但肝药酶能较好地解释紫杉醇和其他化疗药物的相互作用，尤其对那些调整或参与P450酶代谢的药物。在紫杉醇和顺铂联合应用的顺序依赖性毒性和药理学作用的研究中,发现当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。另外一个药物相互作用的潜在来源是H2-受体拮抗剂，它常在紫杉醇用药前使用。目前临床使用的几种H2-受体拮抗剂对涉及紫杉醇代谢的几种肝药酶作用不同，所以几种受体拮抗剂在临床上的使用对紫杉醇的药效、毒性和抗肿瘤特性产生不同程度的影响。心脏组织组胺受体选择性已被认为是紫杉醇引起心率变化的原因，此外紫杉醇与阿霉素联用，心脏毒性增强，原因在于二者都作用于心脏节律和心肌细胞的收缩［11］。Cremophor EL(聚乙酰氧基蓖麻油)是紫杉醇临床使用的增溶剂，已知能引起组胺释放，因此，治疗中对于心脏功能不良的患者应实施监护。事实上，心律失常也可见于3 h或24 h单药治疗以及与顺铂联用的过程。
) Z; ^/ [) N+ f8 F) l/ N4 {　　3　临床药代动力学实验
. I5 v5 K0 O- R' m: v0 ]　　在早期有关紫杉醇药代动力学实验中，对恶性实体瘤和白血病患者采用了多种给药方案，间隔21d给药一次，输注时间3～24 h，目前72 h或96 h的输注时间也有文献报道［12,13］。多数实体瘤血管密度较低，限制了抗肿瘤药物的分布，极大地减弱了抗肿瘤药物作用效果，尤其化疗常用的起重要作用的两类药物——有丝分裂抑制剂和拓扑异构酶抑制剂，这些化合物与蛋白质和/或DNA紧密结合，从血进入实体瘤的速度较慢。为了保证在毒性最低的情况下获得最大肿瘤细胞杀伤力，合理的给药方案（剂量、药物暴露时间、集落刺激因子的使用）仍然是我们需要解决的问题。
　　早期的临床实验采用24 h的输注方式使组织长时间暴露于较低的药物浓度，以减轻短期输注过程出现的不良反应；而目前使用H1，H2受体拮抗剂和激素类药物，使得3h和24h输注的不良反应的发生率相似，促进了多种临床和临床前药理实验进行以评价不同输注方案的相关疗效，因为临床希望缩短使用紫杉醇患者住院时间，短期大量输注紫杉醇的方案重新受到关注。Schiller［14］等通过给35位患者3h输注紫杉醇210，250，300 mg/m2，发现短期输注方案耐受性很好，全身清除率随剂量升高有所下降。一项针对卵巢癌患者进行的欧洲-加拿大多中心研究直接比较了3 h和24 h的输注方案［15］。研究表明，虽然每个剂量组患者的血药浓度都超过0.1 μmol/L,但3 h输注过程的Cmax值为24 h输注过程Cmax的10倍。由于白细胞减少与超过阈值浓度（即药物体外实验产生细胞毒作用的最低浓度，约为0.1 μmol/L)的药物接触时间有关，3 h输注方案的骨髓抑制程度较轻，且短时间可以恢复。实验数据说明清除率随着剂量提高和输注时间缩短呈现下降趋势，同时AUC随剂量增加，且AUC增加的比例更大，这种情况在短期输注方案较为明显。较低剂量时，尤其是24h或96 h输注，血浆药物浓度难以超过消除速率常数，不表现非线性清除。总之，紫杉醇高剂量短时间输注在临床易于出现饱和消除，此时剂量微小增加，将导致全身血药浓度的不成比例的大幅度上升，提高了紫杉醇中毒的危险性。
2 Z4 i/ s" i! r6 ^2 s1 q8 {　　紫杉醇与其他化疗药物合用的报道日益增多，业已观察到其与顺铂、阿霉素、环磷酰胺等药物联合应用的顺序依赖性和药理学研究。最近，妇科肿瘤协作组织（Gynecology Oncology Group，GCG）进行了一次前瞻性随机试验，比较紫杉醇/顺铂和环磷酰胺/顺铂对III期、IV期卵巢癌患者的疗效，基于前者有效率高，药物作用时间长，中期存活率明显提高，GCG认为紫杉醇/顺铂是妇科肿瘤新型的首选药［16］。随后，紫杉醇/卡铂化疗方案也开始受到关注，且化疗效果优于环磷酰胺/顺铂，非血液系统毒性弱于紫杉醇/顺铂；由化疗引起的血小板减少症在可接受的范围内，产生的中性粒细胞减少症也可以通过给予细胞因子来缓解；紫杉醇和卡铂在常用剂量水平时合用，在药代动力学上无相互影响，临床可观察到明显的抗肿瘤活性和轻微毒性，紫杉醇/卡铂可能会取代紫杉醇/顺铂的联合化疗。
, C3 o  O" ?$ F  d9 [+ W/ g　　紫杉醇在肝、肾功能异常患者中的研究报道较少，23名肝功能异常患者药代动力学数据分析表明：24h输注紫杉醇50～200 mg/m2，全身清除率变化范围是10.0～25.8 L/(h。m2)，2%～6％的原形药物24h内通过胆汁排出体外［17］。转氨酶水平为正常值1.5倍的9例肝肿瘤患者，与13例无肝疾病的患者相比，紫杉醇清除率有所降低(20.16对28.16 L/(h。m2 ))［18］，但后者的清除率相比其他研究结果为高。总之，为避免对肝、肾功能不良患者造成骨髓抑制毒性，有必要减少紫杉醇的用药剂量［19］。
　　紫杉醇在儿童中的药代动力学研究已经受到关注，儿童对紫杉醇的耐受剂量明显高于成人。Ⅱ期临床试验结果表明，成人单药治疗推荐使用剂量是135～250 mg/m2，而儿童实体瘤和白血病患者使用剂量分别达到350 mg/m2和430 mg/m2［6］。与以前使用的抗癌药物有所不同，紫杉醇在儿童体内较高的药物清除率并非药物耐受的原因，这种高耐受可能与年龄有关。儿童体内紫杉醇代谢的临床参数符合饱和分布及消除特征的药代动力学模型。
( r8 E3 Z5 f/ b) {6 v" p# V　　4　腹腔用药的药代动力学
8 j1 _( }3 e9 m8 w, U　　紫杉醇的药效学和临床特点证明它能较好地适应腹腔给药途径，尤其对卵巢癌患者，即使处于肿瘤恶化期，药物也能在腹腔发挥抗癌作用。紫杉醇分子质量大，化学结构复杂，从腹腔的清除率极低，也许低于其他已知的化疗药物。紫杉醇作用于细胞有丝分裂，当药物浓度与暴露时间之积相同时，短期接触高浓度药物，其细胞毒性弱于长期接触低浓度药物。当腹腔用药时，紫杉醇的肝代谢机制和分布状况说明药物在局部明显得到利用，腹水和血浆浓度之比的平均值接近1 000，全身和局部的药物水平都能达到体内抑菌浓度（0.01 μmol/L），并保持较长时间。在腹腔维持合理的药物浓度，对于慢分化肿瘤的治疗，是极其有利的因素。紫杉醇是细胞周期特异性药物，与药物接触时机的把握在体外实验和动物模型中都表现为最重要的抗肿瘤效果参数。另外由于紫杉醇腹腔给药时，血药浓度低，这样也相应减少了全身毒副作用的发生。Francis等［20］的研究结果表明，紫杉醇每周腹腔给药是可行的，药物毒性在可接受的范围内，能得到较好的治疗效果。每周用75 mg/m2时出现多种毒性，包括腹痛、恶心、呕吐、疲劳和粒细胞减少症，Ⅱ期临床的推荐剂量为每周60～65 mg/m2，ip。
% }  Y8 I% u  P. ^8 b, I2 j　　GCG将进行卵巢癌患者腹腔注射紫杉醇的Ⅱ期临床试验，目的是探讨药物浓度和药物在腹腔存留的时间对提高其杀死肿瘤细胞能力和临床药物敏感性的影响。治疗方案的进一步完善，将依赖于这些重要的临床实践的结果。
! a+ }" F4 f' k0 x, s　　卵巢癌腹腔化疗仍处于探索阶段，也存在一些问题：首先是药物穿透性的限制，即使以高浓度药物和瘤体接触，一般也只能穿透1～3 mm，而一次成功的减灭术后，残瘤直径仍达到1～2 cm，这种低穿透力显然不能满足要求。至于腹腔后的淋巴转移瘤，则腹腔化疗一般不起作用。其次是卵巢癌术后，常因粘连而将腹腔分成许多隔绝的小腔，严重影响注入药物的扩散，以致无法到达肿瘤部位产生疗效。最后是导管本身的问题，尽管采用比较先进的腹腔透析导管，但仍有10%～20％的患者发生感染，最终只能停止化疗。因此腹腔化疗的真实效果仍有待证实。
　　5　药物代谢与不良反应
& A0 x) E# w7 p! e. S. X# I% z　　研究人员一直在寻找紫杉醇诱导毒性和相关药理学参数的关系。JHOC（the Johns Hopkins Oncology Center）的数据分析表明，紫杉醇主要的不良反应为血中WBC数量下降，与AUC之间存在联系，且符合Sigmoidal最大效益模型（Emax model），该模型比线性模型更适于描述饱和生物过程。WBC下降的百分率与AUC关系：WBC变化百分率=AUC×1.04/(1 372+AUC×1.04)×100%。
　　另外，有人发现超过阈浓度的药物接触时间与WBC减少百分数正相关，这种关系通过修饰的Hill方程，数学化地描述为Sigmoid曲线。
  \/ k) g* _- ~* x  r, u/ u  }" l1 r　　虽然紫杉醇用药剂量与临床疗效的关系尚未明了，但研究者和临床医生仍对加大剂量抱有浓厚的兴趣。紫杉醇主要毒性包括骨髓抑制（以粒细胞减少症为主）、神经毒性和肌肉毒性。迄今为止，大量的临床试验中剂量限制性毒性是粒细胞减少，然而药物引起的粒细胞减少多数是暂时的，在较短时间内能够恢复正常。理论上，细胞生长因子（G-CSF）能够阻止骨髓抑制的产生。一项具备G-CSF支持的I期临床结果表明，恶性卵巢癌患者在剂量为300 mg/m2时，主要的毒副作用是周围神经炎，虽然也见中性粒细胞减少，但是持续时间较短（＜5d），无需调整给药剂量，同时患者中没有粘膜炎发生，提示G-CSF有粘膜保护作用。同样剂量条件，没有细胞因子支持，有时会发生严重粘膜炎。另外，紫杉醇的输注溶剂Cremophor EL也可能引起过敏反应，临床一般通过预先给患者服用甾体激素和H1及H2受体拮抗剂或延长输注时间来克服不良反应的发生。
　　有人对儿童使用紫杉醇产生的毒副作用也进行了考察。30名患恶性实体瘤的儿童经24h输注后，产生神经毒性或骨骼肌毒性的患者，其AUCs明显高于其他患者，他们的AUCs分别为54.71和30 μmol。h/L，血液毒性与给药剂量、AUC或高于0.1 μmol/L血药浓度的时间段似乎并不存在相互联系，对此可能的一个解释是几乎所有的儿童都出现明显的中性粒细胞减少，血液系统反应缺乏变化使得不能确定骨髓毒性和全身组织与药物接触之间的关系。
2 I3 g% \2 U; E  C7 X& B　　6　讨论
　　目前抗癌药物的临床应用大多根据体重或体表面积计算剂量，因此机体代谢功能上的差异不可避免地导致疗效和毒副作用的差异。紫杉醇的代谢有P450酶的参与，诱导和抑制P450酶活性将影响紫杉醇的代谢，进而影响其疗效和毒性作用。进一步确证P450酶在紫杉醇代谢的作用，对临床药物联合应用具有指导意义。与其他抗癌药物类似，任何调整药物体内分布和代谢的因素都可以影响紫杉醇的疗效和毒副作用，尤其紫杉醇具有非线性药物动力学特征，造成用药剂量与AUC和Cmax不成比例地增加，并引起骨髓抑制和神经毒性不成比例地增加。因此有必要从理论上阐明这种非线性关系，寻找易于被临床理解和使用的科学合理的剂量调整方法。
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今天查血了。
CA125 137，CEA 4.3，CY211 6.5，白细胞6700，红细胞2.96万，血红蛋白9克，血小板22万，肝肾功能正常。
总结：CA125降了，cy211升了，贫血。

恭喜有效，能告诉我2992哪能买到吗？我打算给老公备货

A phase I dose finding study of the 3-day administration of BIBW 2992, an irreversible dual EGFR/HER-2 inhibitor, in combination with three-weekly docetaxel in patients with advanced solid tumors.
Background: BIBW 2992 (Tovok) is a potent, irreversible, new generation TKI, an inhibitor of EGFR and HER-2 (IC50 0.5 and 14 nM, respectively). A Phase I dose finding study of BIBW 2992 with docetaxel is reported. Methods: Patients (pts) had advanced solid malignancies and received docetaxel 75 mg/m2 i.v. on Day 1 and oral BIBW 2992 once daily on Days 2-4, in 3-week cycles. The BIBW 2992 dose was doubled in successive cohorts of 3-6 pts until ≥Grade 2 CTC, after which dose escalation occurred in increments of ≤50%. The MTD cohort expanded to 12 pts. PK profiles were taken on Days 1 and 2 of treatment cycles 1 and 2. Results: 40 evaluable pts (17 male) were treated at the following doses of BIBW 2992: 10 mg (6), 20mg (3), 40 mg (6), 60 mg (4), 90 mg (13), 120 mg (5) and 160 mg (3). Common adverse events (AEs) (% of patients) were fatigue (62.5%), diarrhea (57.5%), anorexia and stomatitis (52.5%), alopecia (50%), rash (42.5%), nausea and pyrexia (40%), vomiting (35%), general physical health deterioration (32.5%), and peripheral sensory neuropathy (30%). Two DLTs occurred: one pt had Grade 4 neutropenia (a DLT if complicated or lasting >5 or 7 days) and one had Grade 3 nausea, vomiting and diarrhea (BIBW 2992 120 mg). Both fully recovered upon treatment interruption/dose reduction (docetaxel 60 mg/m2/BIBW 2992 90 mg). The MTD was 90 mg BIBW 2992 with docetaxel 75 mg/m2. Four pts (breast cancer [2], thymoma [1], oesophageal carcinoma [1]) had a PR. One breast cancer pt had a confirmed CR. Two of these pts had prior taxane treatment. Ten pts had SD and received treatment for ≥6 courses with 4 receiving treatment for ≥9 courses. There was no deviation from dose-linearity of BIBW 2992 and docetaxel. Docetaxel (75 mg/m2) plasma concentration-time profiles, Cmax and AUC0-∞ before and after BIBW 2992 dosing were comparable. Conclusions: BIBW 2992 90mg administered for 3 days after docetaxel 75 mg/m2 is well tolerated and is the recommended dose for further trials. Objective responses or durable SD (≥6 months) were seen in 15 (39%) pts. No PK interaction was observed between BIBW 2992 and docetaxel.

老马，我母亲服特半个月以后眼部周围出现了皮疹，可以使用哪种方法进行处理哈 谢谢

9 T  b4 U- ]2 r" G
) H1 w; }; ]3 ~昨天出院了。大前天发烧到39.3度，可能是输血的反应。
老爸说胃口差，停了2992了，打算停几天再说。
昨天爬到5楼，心率也没超100，感觉不错。
2 q$ Q# B! @' G4 Q+ u% i这次DC-CIK一共用了69800元，一次人工，一次机器。
) x8 _* K: w+ S! [1 h& T. F4 G一共查了三次淋巴细胞亚组数据，下周一贴上来。

老马 发表于 2012-9-15 23:54

9 R/ P% X& c; k% |                               
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昨天出院了。大前天发烧到39.3度，可能是输血的反应。
1 u; C9 [$ i8 g- D老爸说胃口差，停了2992了，打算停几天再说。
昨天 ...

% R7 J5 P- B3 D9 F/ l9 s! M$ p0 @" T) v这个费用就是整个回合的？自己需要花费多少？

老马，我家特吃了两个月了， 2992 装了7天60mg的备着，过阵子可能用上。 你家情况这么好，也不知道我家脑转的能不能控制住，没底……

这回生物治疗一共用了69800元，自己出13614元，报了80.5%。
生物治疗对我家是有效果的，这几天精神非常好，淋巴亚组细胞数据也有提高。
, i- ?; ^9 A  {" T/ E打算国庆后再去做二次。生物治疗适合于肿瘤负荷小，稳定期的病人，进展期几乎无效。