关于PD1的另类使用设想 ( 6 )——(第15页)

感谢憨叔分享
愿有越来越多有效新药，且我们有条件用上

    赞憨叔的经典论述，尤其是“贵”的精辟论证。大赞。
    PD-1是一个几乎所有T细胞激活之后都会表达的分子，PD-1抗体打下去之后，这些抗体是不会区分这些T细胞到底是负责攻击肿瘤的还是攻击自身的（比如攻击自身肝肺或者移植的肝）。PD-1注射之后，整体的免疫程度确实会提高，而且有打破之前免疫平衡的可能，对于移植患者这一点非常非常重要，千万小心。不过，还在人体的免疫系统有很强的自我调节能力，完全打破的概率并不高，比如自身免疫性肺炎的临床发生率有3%。根据国外的临床结果，大部分患者都是安全的，这一点也是请教了国外的临床医生的。另外，国内的部分患者确实是在很无奈的情况下使用了PD-1，身体已经不是很好，这时候副作用容易表现出来，有时候确实很难处理，也是建议大家身体好的时候使用。还有就是，除了PD-1之外，PDL1的抗体也很有希望很快获得批准，在肺炎副作用方面，PDL1的安全性要比PD-1好，临床试验中没有发生过三到四级的肺炎的副作用。
    关于剂量问题。日本批准的Opdivo是2mg/kg，3周一次。美国批准的opdivo是3mg/kg，2周一次。很怪，不知道为啥这样。我们也是仔细看过PD-1抗体初期临床的剂量和效果的关系的数据。总的印象是：剂量太低，比如0.1mg/kg的时候，有效率会低一点；太高，比如10mg/kg，也不见到有效率会高多少；副作用和剂量大小的关系不是很大。FDA批准的Opdivp是3mg/kg，Keytruda是2mg/kg,，这里面或许有降低的空间（仅仅是猜测，完全没有证据，也很难有临床真正提供切实可信的证据说明这个问题）。所以，患者可以根据自己身体情况和经济情况选择最优的方案。
    祝大家一切顺利，仅供参考。

憨豆前辈的想法不错，希望越来越多人用上PD1并能分享使用感受。

憨叔威武！多休息！多练功！

憨豆老师好！
您说的减量使用，至少在肾癌的实验已经有数据了。试验中的剂量分别为0.3毫克/公斤，1毫克/公斤，2/毫克/公斤，10毫克/公斤；其中10毫克效果最差；
感觉您真是太厉害了，先知先觉，你的设想和实验数据基本一致！
祝您一切平安！

盼望天下穷人也能用得起那天。

新探索，就会有新发现。可惜很多病人没有新尝试的时间，原因很多，我一个朋友，家里包括亲戚在内，有三肺癌患者，都是迷信医生的话，这类属于有时间却不愿主动尝试的，全部交给医生，在生存时间，生存质量上而言，等于把至少一半的希望放弃了，很多做子女的，往往是父母得病时哭一场，走时哭一场，中间能尝试做的事却不去做。我母亲虽然现在已经走了，但我们共同努力与病情抗争过，也就没有太多遗憾。

下面是减量使用PDI的实验数据：

第一份资料，主要说明可以减量，并且可以三周一次：（可惜图片不能上传）
要点1：实验剂量是0.3,2,10；结果不同浓度效果相差不大

第二份资料，这个再次说明减量使用的可行性，而且减量又有了一个选项：1毫克/公斤：
研究1 一项关于抗PD-1单抗nivolumab治疗晚期肾细胞癌的Ⅰ期临床试验显示，1 mg和10 mg剂量组6个月的PFS率分别为50%和58%，患者1年OS率为70%，2年、3年OS率均为52%。3～4度不良反应发生率为21%，未发生明确的药物相关性死亡或3度药物性肺炎。
考虑到其中有44%的患者既往接受过≥3种的全身治疗方案，包括抗肿瘤血管生成治疗及免疫治疗，nivolumab取得如此长时间的稳定疗效是十分喜人的。目前正在进行相关的Ⅲ期临床试验。
减量又增加了一个选项：1毫克

第三份资料，说明PDL1阴性阳性都有效果，
2014年KEYNOTE-012研究已公布了nivolumab（PD-1的IgG4单克隆抗体）在进展期肾癌中的疗效。研究随机入组了168例既往VEGFR-TKI耐药的进展期肾癌患者，随机进入nivolumab 0.3 mg、2 mg、10 mg组，研究中64%的患者测定了PD-L1表达，27% 的患者阳性（膜表达≥5%）。3组患者的中位PFS为2.7、4.0、4.2个月，客观有效率20%～22%，证实了其在进展期肾癌治疗中的疗效及安全性。2015年，Asco更新了研究总生存的数据，随访至2015年1月，3组的1年生存率分别为63%、72%、70%，2年生存率分别为42%、53%、52%，3年生存率33%、40%、32%。亚组分析表明PD-L1（+）患者中位总生存为29.9个月（13.4个月-NA），PD-L1（-）患者为18.2个月（12.7～27.2个月）。对于进展期肾癌患者包括PD-L1（+）及（-），均可从不同剂量的nivolumab治疗中获益。


第四份资料，说明PD1有长效，这个是一个长期数据，停药后一年还有效果：
这个临床试验还有一个重要的数据，就是Opdivo对RCC的持续响应时间？
　　这个图信息量挺大，记录了10位OR患者的效果。蓝色的表示Opdivo治疗和持续缓解的时间（也可以简单理解为用药时间，有点争议），蓝色上面的空心圆点表示的是出现OR的时间（肿瘤缩小30%），有长有短，70%的OR患者在16周之内就能确定。黄色的表示停药之后治疗效果持续的时间，其中三位患者停药之后效果至少持续一年，现在还在持续中。最后的统计结果：这十位OR患者的中位持续响应时间是12.9个月。来源：生物315

第五份资料，这条信息说明O药与K药剂量形同的情况下，也可以3周一次：
第一组nivolumab 2mg 每3周，联合标准剂量的帕唑帕尼800mg/d，另外一组是nivolumab 2mg 每3周联合足量的舒尼替尼(50mg 服药4周，停药2周)。
第六份资料，证明O药有生存数据，应该首选：
Opdivo和Keytruda有一个关键区别，即Keytruda没有生存数据。现在默沙东的申请是根据应答率，这可能会成为Keytruda的一个软肋。这两个药价格都是一年15万美元，无论从机理还是已有临床数据看几乎没有什么本质区别。但是如果我要是花那么多钱我会选择一个有生存数据的药物。当然默沙东很可能会补上这个生存数据。

第七份资料，一个乳头状肾癌患者用0.3毫克，取得显著疗效：
考虑到患者疾病快速进展的特点，且尚无其他有效的针对血管内皮生长因子（VEGF）或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的标准疗法，作者决定使用抗细胞程序性死亡蛋白 1（PD-1）抗体——纳武单抗。在使用单剂量 0.3 mg/公斤 的纳武单抗 3 周后，患者病情显著好转。所有的疼痛、皮下病损消退，实验室检查指标以及体力都明显改善。
三个剂量的纳武单抗使用后，患者血红蛋白从 10.5 g上升至 14.3 g，血小板数从 489 k/ml  降至 190 k/ml，C 反应蛋白从 2014 年 10 月的 67.8 mg 降至 0.7 mg。纳武单抗使用前后的 MRI 和 CT 检查结果也显示肺部、皮下以及骨骼的病变有了很大改善（图 1）。到目前为止，患者未出现纳武单抗相关的不良反应。

     憨叔这个思路太好了，这样使得很多经济一般的病友都可以用上了。18#提到的0.3MG/KG都可以的话，那就真的太好了。

    问题这个小剂量操作性如何是我们下一步要思考的，标准剂量的药买来后，具体如何分次使用，一旦开封后还能存放多久是个问题。医院用的话一次开一支可以给多个人用不存在问题，但个人一支开了后就存在再能存放多久的问题了。

憨叔真是大智慧！