痛并快乐着——4年的抗癌路：有限生命的无限选择

' }% ?) c0 ?5 K' }以下是通过谷歌翻译的上述资料

, ?) o3 A$ ^3 i     另外，泛抑制剂（泛 - 抑制剂=多靶位抑制剂）。有点用目前，有效的抵抗特罗凯抗药性的方法是同时用两个药，跺抑制剂加上爱必妥（爱必妥） 。

' Q' Z1 Q: H9 _( d) [“电阻与表皮生长因子受体定向治疗treatmentA关键问题是，一段时间后，经常8-12个月，癌细胞产生耐药性的治疗。阻力的主要来源是称为第二次突变T790M。 [16]的阻力的第二个来源是MET的基因突变。

, [( R: K+ t- F化学电阻发生招聘突变的IGF - 1受体作为表皮生长因子受体的二聚体伙伴之一，因此形成异源二聚体[17]这使得即使在EGFR抑制剂的存在传输信号。有些IGR - 1R抑制剂在不同的发展阶段（根据各地如AG1024或AG538 tyrphostins [18]或吡咯并[2,3 - D]嘧啶衍生物，如NVP - AEW541 [19]）。
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: d8 y  d0 ?/ R% t$ Q泛抑制剂显示了一些打击抵抗，至少在细胞研究的承诺。今天（3 / 10）最有前途的方法来打击抵抗似乎是一个双管齐下的办法，像272港岛与Erbitux的结合泛抑制剂。 “令人惊讶的是，我们发现，只有这两种药物的结合在了一起诱导厄洛替尼抗肿瘤窝藏T790M突变的戏剧性的收缩，因为他们一起有效耗尽表皮生长因子受体磷酸化和总，我们建议，这些研究有立即肺癌患者的治疗意义双与西妥昔单抗（爱必妥）和第二代EGFR TKI的目标可能是一种有效的策略，以克服T790M介导的耐药性。“双针对表皮生长因子受体，可以克服在EGFR突变肺癌的小鼠模型的主要耐药性突变[20]“

另一篇专门讲怎样战胜特罗凯抗药性的文章。不知中国能否找到跺抑制剂HKI - 272和爱必妥（后者应当好找）。
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寻址厄洛替尼电阻
6 U7 ?, a; [/ e一，概述和背景

4 {0 Z  E' I% s! g7 j1 C8 `A.表皮生长因子受体和肺癌

人体细胞与基因重复这个过程的正常部分之间的信号有一个复杂的系统。复制增长，修复受损细胞和其他职能所必需的，基因信号启动复制的其他细胞。在信号故障是癌症的重要组成部分和酪氨酸激酶是一个重要的的目标：
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, q3 `/ K/ I, w( t4 Q对肿瘤细胞的失控扩散是癌症的一个标志。在许多类型的癌症，激活细胞信号转导通路中的基因突变有助于增强增殖和癌细胞的存活。一个良好的特点的例子是在酪氨酸激酶的突变，调节细胞的生长和生存的酶，。酪氨酸激酶活性，在正常细胞中紧密监管，但由于在某些癌症，包括肺癌的突变失调，增强癌细胞的扩散和生存。酪氨酸激酶分子靶向治疗癌症的有吸引力的候选人，因为癌症成为依赖于酪氨酸激酶突变的增长信号。酪氨酸激酶需要三磷酸腺苷，其酶活性，从而模仿ATP小分子可以结合激酶突变体灭活他们inveas增长因素的致癌细胞过度重复提示。克拉克（6）

肺癌患者的分组已经在表皮生长因子受体（EGFR），这是与各种形式的癌症，特别是肺癌关联的突变。 Vikis（2）。 “最近的工作已经确定了一系列的体细胞突变外显子18至21表皮生长因子（EGF）受体（EGFR），使肺肿瘤反应的吉非替尼和厄洛替尼疗法。” Vikis（2）。这些人EGFR阳性，作为衡量一个敏感的EGFR突变试验。见哈佛EGFR的测试。
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: ?* i# s' N( F5 y& D3 q特罗凯是表皮生长因子受体阳性的患者反应率约60％，反应率进一步后，特别是外显子（S）上的突变位于不同。 EGFR阳性患者主要但不完全非吸烟者，腺癌。一些清淡的前烟民和一些鳞状细胞癌患者EGFR阳性。 EGFR阳性的患者会出现异常EGFR信号驱动的肿瘤。与癌基因瘾，一个似是而非的理论。
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EGFR是雇员再培训局的受体家族的一部分。包括Erb2在内的其他受体之间的交叉信号时，虽然其他受体在肺癌的确切作用目前还不清楚。

虽然特罗凯的初步反应率是令人印象深刻的部分甚至完全反应，（彻底消除任何可见的肿瘤CT上的药物），许多患者产生耐药性和Tarceva生效。为什么患者产生耐药性，我们能做些什么问题。
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2 `) ]" R" V6 V# L9 s( G8 G$ R二。 T790M突变的发展

0 w8 F+ Q$ p: b3 gA. T790突变

然而，许多患者的初步回应，以特罗凯药物不再有效。原因似乎是在T790M特罗凯抗EGFR突变的发展。 “使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗肺腺癌已经取得了巨大的成功。，但是，谁开发的抗TKI治疗的患者往往获得一个体抗突变（T790M）位于表皮生长因子受体的催化裂（表皮生长因子受体）的酶。“ Vikis（2）。 “的患者，经药物治疗的进展，它已被观察到，往往是次要的”抵抗“突变外显子20（4-6）收购。这种突变，T790M，出现在这些案件的50％somatically。” Vikis（2）。更改涉及苏氨酸，蛋氨酸替代的表皮生长因子受体（EGFR）基因的氨基酸位置790（T790M）。“犬养（3）。”约有一半的获得性耐药的EGFR - TKIs的，几乎总是发生在在治疗过程是一个在密码子790（T790M）中学突变引起的。“福井（8）。

B.测试的基本原理和T790突变的特点

T790M突变起着重要但不是唯一的作用产生抵抗特罗凯。这是有道理的，以确定其影响时特别门诊。见gxsgenetyping.com <http://gxsgenetyping.com/>概述T790测试。它可能使患者服用特罗凯的突变每年的测试，或至少在出现特罗凯不再有效。

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* p2 ?. [3 [" T3 g, s( t4 w* V1 N“T790M测试使用相结合的蝎子&reg;和武器&reg;（等位基因特异性PCR）技术，这种方法允许发展非常敏感的测试，可以检测在正常细胞的背景基因突变。实时PCR为基础的测试，可以快速识别和定量基因突变的突变可以发现：正常的DNA突变的比例为1:100，这使得试剂盒检测不能使用的DNA测序方法检测的遗传变异“。 dxsgenotyping.com <http://dxsgenotyping.com/>
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三。泛抑制剂
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A.总体方针
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泛抑制剂suprresing T790电阻细胞研究取得了一些成功。夏尔马解释：
“在非小细胞肺癌治疗的主要挑战之一是设计抑制剂，可以克服T790M突变所赋予的药物结合的立体干扰，不可逆抑制剂似乎在这方面表现出一定的承诺，在大多数情况下，不可逆抑制剂形成一个共价内表皮生长因子受体或Cys805 Cys797内ERBB2 - - 至关重要的半胱氨酸残基债券，在各自的酶的活性部位，鉴于这一事实，只有EGFR和ErbB2（反对ERBB4）有相应的岗位在这些半胱氨酸，不可逆转的ERBB抑制剂表现出非常高的特异性EGFR和ERBB2从我们实验室以前的研究已经表明，不可逆的双表皮生长因子受体和ErbB2抑制剂HKI - 272（编号136）和HKI - 357（编号37），以及不可逆的EGFR抑制剂EKB - 569 （编号137）都是能够克服在独联体国家中在EGFR L858R突变与吉非替尼抵抗由于到T790M的。夏尔马（5）
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“潘永久和不可逆的抑制剂阻止表皮生长因子受体的某些运作。初始细胞研究表明这些强抑制剂可以对耐药细胞与基因突变的工作，要确定是否T790M突变导致抗表皮生长因子受体抑制剂有不同的分子结构和机制，我们筛选四个市售表皮生长因子受体抑制剂AG1478，西妥昔单抗，厄洛替尼和CL - 387，785使用，是短暂的delL747 - S752的构造和在delL747 - S752 + T790M构建转染细胞的。我们始终发现，CL - 387，785，一个特定的和不可逆转的苯胺喹唑啉类EGFR抑制剂，强烈抑制表皮生长因子诱导的磷酸化，虽然这可能不是为许多患者的一个有效的替代，它可能已被证明与EGFR相关的癌症患者的感觉。“
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) ~& x5 M$ h' w6 V8 S“一些经常性的肿瘤都有一个共同的的二次突变EGFR激酶域，T790M，赋予耐药性，但在其他情况下获得抗性的机制是未知的。的研究复发性非小细胞肺癌的多个站点，我们发现只有一小部分T790M肿瘤细胞....虽然吉非替尼耐药克隆交叉耐药相关anilinoquinazolines的，他们表现出一类不可逆的EGFR抑制剂的敏感性。这些抑制剂也显示有效抑制T790M突变的EGFR信号和非小细胞肺癌细胞的杀伤T790M突变。“ Kubayashi
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+ _3 I2 v% J7 y6 W  Y已成功地在人类研究值得商榷。已经有若干试验，但没有足够的令人印象深刻的走向FDA批准。这些研究中的许多人并不只涉及T790M但各种病人。问题的部分原因可能是公司的愿望，以确保AA药物是有效的整体，T790M突变检测，并详细说明该药物的影响的报告是很奇怪很难找到。
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7 @" l  y: p* V* {B.港岛272


5 J" ?! H! B. P, C) t; ?一个细胞的研究发现泛抑制剂港岛272与肿瘤细胞在实验室环境中有效。 “港岛272是有效地抑制各种肺癌的基因突变”HKI - 272是有效的改造与EGFRvIII，EGFR L858R，和EGFR L858R - T790M Ba/F3细胞的生长抑制。“祭（1）
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- j. w; p' k  u) \. E& Q1 s/ MC. Lapanatib
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7 l8 _- D) B0 h% ]/ c; i1 ?7 ?最近的一项研究表明承诺相结合的西妥昔单抗（爱必妥）和Lapatanib（Tykerp），

“在这项研究中，我们表明，拉帕替尼和西妥昔单抗的组合，克服T790M突变的非小细胞肺癌吉非替尼耐药性，我们观察到T790M肺癌细胞耐药吉非替尼和STAT3坚持在耐药细胞激活一个可逆的表皮生长因子受体和HER2的TKI的，拉帕替尼通过阻断EGFR和HER2的heterodimerization，这导致在适度增加对吉非替尼耐药T790M细胞的抑制作用，减少STAT3活化，除了拉帕替尼，抗EGFR抗体，西妥昔单抗，诱导下调T790M细胞的表皮生长因子受体和细胞凋亡在最后，结合拉帕替尼和西妥昔单抗治疗导致对吉非替尼耐药T790M细胞的细胞毒作用，在体外和体内显著增强。两者合计，这些数据表明，拉帕替尼和西妥昔单抗的组合治疗，诱导二聚体解离和表皮生长因子受体下调，出现EGFR TKI耐药非小细胞肺癌患者的治疗是一种有效的策略。“
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7 O. }, B7 ~) O9 ?$ [Erbitux和Lapatanib是FDA批准的药物，虽然没有明确为此目的批准。如果医生选择，他们可以关闭标签规定。

& G( c1 b. o3 h. AD. Zactima（ZD - 6474）
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E. BMS 690514

只有细胞研究。 “的BMS - 690514，一种新型panHER /血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂形容这里，施加非小细胞肺癌细胞株的抗增殖和凋亡的影响，对H1975细胞表达T790M突变的显着疗效。”

慧质兰馨 发表于 2011-11-1 22:49

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“潘永久和不可逆的抑制剂阻止表皮生长因子受体的某些运作。初始细胞研究表明这些强抑制剂可以对耐药细胞与 ...

( H& x; X* d& E  M, g! X??看不懂英文，读中文勉强理解一些。
/ v) j$ e- f& [难道  拉帕替尼+爱必妥能够解决易瑞沙、特洛凯耐药的问题？？？？？

慧质兰馨 发表于 2011-11-1 21:53

                               
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高高兴兴是一天，愁眉苦脸还是一天，就看如何选择。生命会随着时间的流失而慢慢远去的，珍惜现在的每一 ...

( D+ v& v* n' Z3 P" W) T有道理，但能调解好才是最重要的，我们一起努力快快乐乐地过好每一天吧！

* i0 e3 D3 D' h/ b! |& c拉帕替尼在欧美是一线选用药

英雄武松 发表于 2011-11-2 00:37

                               
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??看不懂英文，读中文勉强理解一些。
) z! P# l0 |8 a7 I难道  拉帕替尼+爱必妥能够解决易瑞沙、特洛凯耐药的问题？？？？ ...

需请教论坛的各位专家，由他们分解后就易懂了。多一条路总比没路强。

bluest 发表于 2011-9-27 23:18

                               
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我也感到184可能对心脏有影响。有没有查CK/CK-MB？

1 G* W4 o: o7 n7 ]# D( E) O( G184对心脏的影响不可小视，这次查了CK/CK-MB，74.3(正常值0-----24)U/L

IGFR抑制剂美国做2期临床很多年了的R1507,很好的，基本没什么毒副作用，可惜搞不到。

慧质兰馨 发表于 2011-11-1 22:49

                               
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3 j- \' k9 g; Q- `& U“潘永久和不可逆的抑制剂阻止表皮生长因子受体的某些运作。初始细胞研究表明这些强抑制剂可以对耐药细胞与 ...

1 y% i4 \4 l" X& i) K$ r自动翻译的往往很搞笑，把HKI-272翻成“港岛272”，HK成香港，I算是岛。其实这药就是来那替尼，国内有非正版的。
09年时，就读过广东省人民医院一个研究人员写于08年的一篇论文(《循证医学》2008年4月8卷4期“ＨＫＩ-２７２和雷帕霉素联合治疗克服非小细胞肺癌ＥＧＦＲ-ＴＫＩ获得性耐药”
作者：郭爱林 宗飒    作者单位：广东省人民医院肿瘤中心、广东省肺癌研究所， 广州 ５１００８０) ，用ＨＫＩ-２７２+雷帕霉素治疗易瑞沙或特罗凯耐药进展。
后来的几年，来那替尼却没有什么声息，雷帕霉素也没多少声息。
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