PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 Y8 L( ]' j( n, Y) E: X7 B
1.简介
* l7 q6 }# ]1 u5 G" ^* G* J英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
5 y6 O$ i6 ^: S1 K5 i5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine ( r7 ?/ l% _* S, n; U5 F
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
) p! ^4 W# [& k, Y0 x分子量:410.4& Y% I8 n, ]7 @
研发药厂:诺华制药,Novartis z, c* S9 y+ ]8 I; h
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
6 u$ T0 f: z; w临床药:游离碱=1.1:1
# U+ n0 n$ w# x- U! X* EPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) W. G8 s8 F0 @
9 q1 i D& y7 IIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
1 f" c5 ^0 {% @2 C/ }http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813# T: z4 j) U- J/ [! R! [4 c4 Q
2. 剂量和给药方法5 i# C/ D% U* @5 e9 R7 k$ J
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。2 y. u! [3 F. ~
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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9 P' |' _- `6 T- ~3 I7 A9 a4 C8 d 3 副作用和处理方法
6 A& C& D$ }1 LBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
. n% i* o7 t* }4 U 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
Y8 b) P( W2 u+ w! [6 F+ U) D 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。3 X7 V% Y0 G C. N% ~4 N+ P
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。4 X. J" [* P( B j6 z
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
: y |! y' S% j) s! T(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。+ c' ^. E9 S$ i4 |; ~: J' t) n$ u
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
( q" W: k/ J0 n0 @% U7 n0 W注:易蒙停的使用7 @+ X/ j: l# T) _4 _4 Q8 N8 D
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
# I c% E4 n$ n) t2 q0 y若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。3 X9 X6 ^0 r+ \+ s$ f& D
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
, c: \ l: J6 K) x1 C注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。, v6 P0 u# B# h& t9 G& S
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。) E$ H$ k4 V! Z3 Y) p: G
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。9 b4 {/ @) P# }7 j. z7 i
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。9 f1 q- e( W/ ?# e6 W) i
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。3 ]' `1 P2 _+ b# C J! ]9 {6 ^( Y
四磨汤口服液
( E x/ [. ] @" ], y& b甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。( k5 n i0 l( U) f
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。+ N x f7 O' ?0 t# W: \$ T
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
5 |. O; H) k- F: `(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。9 ~9 {. @8 W* E. Z5 s
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
+ u1 Q& r$ v/ N; Q( Z(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
6 Z! W6 v9 e& ?7 @心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。9 O& N9 N- ~/ |* O" ?- X8 [
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。7 | K" e' E& a: U3 C$ Z
4 背景:4 u, A+ @, C/ M- W% n% ~& \
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
; |* R, K4 D$ o& @方法:0 ?& c# B% N& U( w7 z+ |
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。- ^+ V: A2 d3 B O) x o. m
小组结果:
g% \8 E$ p# ^2 a( [( s15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。2 N l2 I& u H0 o+ p1 b
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
" V. M" ]* O9 j6 JB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。2 G2 A( u4 B$ E& m; ?" K) t/ f/ \
结论:
! |7 H) a3 Z" L! X. T1 o联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702961 I2 t4 j% c9 Z: H* m# {. v0 u X
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors6 |$ g: L8 s) Q" Q4 ~9 y
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
; @, U. S. G# _% v" U; f3 g一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。5 t0 H, ^& W7 M# f
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer A5 x" g. [0 {+ F" `: W' k: s
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491+ o. z, k4 B4 j# k! ] Y
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
5 P& i: ]' `' `7 \4 N& R' Shttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
7 R" y$ z+ n, ]$ k' s4 w& `$ Q5.病人身体要求
# \, p7 g) y( U) U W# {5 @& H(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。, X) g% i, f6 d& R: p+ H- ^5 I& P9 s
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。% G( F% D" ]# w9 p6 |3 U
(3)血小板≥100,000/μL。
9 k$ L! p. s; A* m, o l* ^5 p(4)血红蛋白≥9克/升。
# M% h7 P N4 V- K3 r, O(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。2 g' y2 T; D. C- ~+ y: f. i$ K
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。0 f" q! Q" d$ H n: B
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。" L8 I$ p4 { S, }
(8)能够正常吞咽药物。, A3 c M i# S Z' x3 D
6.适应对象
* e) C8 {# U" S9 ~! B(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。, j$ g! H' j% E' J- P3 E
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。) k! X! S! v/ P
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling./ \$ _+ F: f9 r% t; Z$ I
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
6 f( ~4 Y0 K* z$ G' S# ] 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。$ s T$ z3 [; ^% D' p q
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
: z' v! y) [8 V7 zhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
4 }! o- D6 |' T, U" B$ ? 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,9 u% ]) @% a4 [- X, c
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。; |- K& C( }3 k! E) ~
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
& u2 b+ ^% u, vhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
- w6 h+ u* T4 t; A u& M d3 m(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。; _: S" @9 r$ K. g7 Y
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
}2 t) e3 w% A( S' N8 n, u$ IEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。+ Y* P' D' M' M2 N! v% w& Z, @- y
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
/ Q1 k5 k" R: u, p# v% b' [- l x2 mhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474% m: P! g7 u9 b' ^+ V7 d3 ^) s
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/. Y7 |* q0 K& w: d% g2 f' h5 f! v% i
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
3 b0 x& r. `" }- n3 Y1 w(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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' B. ?2 C; ], n) ABKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 ' R/ p2 Y4 O/ e* ~
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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