PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] z; M$ ^. @. s, v! ^8 r- |( w- \$ S" T
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/ X/ {% e" [) ~! j: c, i0 t老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810.
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( ]; T9 E' ?* x. l/ o' n. m PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明: g8 A5 {: J- f. v* k
1.简介
. g2 S% G" |4 l% Y+ n英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib2 L% s; @7 ~' B [1 f& ]; L3 q# S
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
! D# {/ c) T6 t2 E2 t中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺2 x/ e7 R6 N/ u; z% ~6 C: v
分子量:410.4
: p( @/ v4 q- }研发药厂:诺华制药,Novartis
9 u1 V: L) s' R( G; B# I2 h, b, Z7 i临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
+ V. L% `. s, V% V# J临床药:游离碱=1.1:1
4 e9 N" C G. ]( F3 F# ~PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。# M( W$ g2 i* k! [& y; ]
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ) d; G% U! g# u5 r
1 e. w9 I. J# O( b% EIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.6 c; ^- v3 B8 X# {" o5 w0 T- \$ L
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
) g" Q; q2 Y! Q2 V: Q6 Y K: s' a; M2. 剂量和给药方法! O1 s* s" ]2 M. H( \' E
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
) P( @. u" z6 c# P! G& E' ?5 I* O每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。; R t( b2 |. d' T6 Q
: d3 G+ |% |% e. l 3 副作用和处理方法
# J0 i/ a7 H* Y; b- ~8 O7 H! v' R) g; [BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
$ j# T% i% X3 D$ \/ q' g 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
2 r/ j0 @ A# z 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。1 {; }% u. W1 p) c! k1 D7 X/ G0 Y- A
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。: D( G! _7 P& z( r; v( p: r F
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
6 v( b! R' a0 r0 A& k/ K* l! f(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。, M. v5 H; w7 i- F9 ^0 F
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
4 V4 N# `# b$ e& O: G4 b \注:易蒙停的使用, e7 T5 t$ g5 X. _& P% L
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。# A- q& }9 h6 Y- v. T
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
( H% i$ S' r. I* V避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
' r# P. s6 ^: E) b, E, G! r, d注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
' G ]1 i: J6 a+ K其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。- f3 Z2 B u/ G: T: F
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。& N" y" g) [. k, o. u1 _% I
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。, f# a7 }! c% O
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
0 N! X: Q a, U e) ~; q8 R四磨汤口服液
. S' Z& p0 h$ w/ s- c: y7 G甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。% X- A7 T/ ~/ r7 t7 R
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。) A* H F2 f' k! e, F2 z
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。7 X& N8 }( [2 z4 [1 f3 }3 s3 m% X
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
$ @3 z7 R. C& w, ^(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
; s! h" @7 |, A( L( o" R) w(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
& c: p' j3 S0 J7 \9 G0 d心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。( X6 Y/ M/ H. t* e! u$ Q
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。" Y- j1 I3 K2 I! k& E
4 背景:" l" t' P! x( ~. K2 ^3 V6 `
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
/ `$ `- L* x, t) W! @- v; _方法:" }8 X9 l; Z' k# h
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。* t% h" W. A& m% [
小组结果:$ u( _' D3 O) D" m+ l
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。4 e q/ M6 P2 H3 M2 w9 O
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
) d+ d7 U/ j" T0 J& r4 I' B$ _B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。0 D9 {. w6 z/ h. y0 {: }
结论:2 G7 D5 S9 {: d; {
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296: x0 A" j0 m' ]. \% T$ F
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors/ e! D- }$ A* b# y- n. m
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full6 r& U$ ?6 K; J3 F
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
, b, o1 n+ I+ Z% c(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
" W& r: P+ K. I% o6 f6 T* ehttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
' e4 H" p3 N$ `4 i# i% [(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib3 B# L; b2 _- V7 _, k% m0 L0 U" v
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
+ ]7 Y+ Y' `/ e4 H# P5.病人身体要求! i( o) X2 b }
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
\/ z) q6 N ~2 L5 d(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。0 y+ X2 h {$ Z$ j; V
(3)血小板≥100,000/μL。- f) F" g9 o% o: p+ t8 k
(4)血红蛋白≥9克/升。
* \/ V3 E$ U$ ?& A# `- L8 b, Y9 S" n- ~( _(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。1 R$ r; l2 T' B+ g
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。: ^6 [+ ~3 ^. N* C9 Q1 e
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
8 V6 p: v4 Y. s$ K8 i( Z(8)能够正常吞咽药物。
4 |2 X2 M3 J1 t6.适应对象
$ G( R$ m6 E/ e. {9 D(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。4 k+ O6 y- J2 V$ L2 N/ g. ]
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
Q/ H7 q6 s4 }2 }1 bCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
- O0 q0 [* T4 X- m% `6 Qhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231: L. O( T3 k- w) t4 h, {
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
8 l9 m& b6 Y% N! R' X/ [+ \2 C ^(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
4 V6 C/ N' {( s6 S! C6 X' Ahttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
8 G' @- q( n; q, F3 C 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,6 ^- \: D, F& O2 T6 [$ ]. U& g
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。 y, }" A8 S5 S3 q8 I
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients8 R! A8 g ^8 A0 P# `
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
" w; I) `' \. E5 V. R. U ^(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
w1 Y, v T+ y6 |! r' |+ N6 E. {(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。- U. y; ~; H% W% C
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
( Y8 ~6 N4 f+ ^5 h9 ^- uTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.# P: \! l7 l5 u6 {2 q! Y2 Q
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
9 a5 L) C# S. K$ J6 c1 Qhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/, c# s/ d4 N" F% v; R/ F* O0 }
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。" ^4 l4 w8 E* e9 x& j/ `
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
9 J, V! r4 N4 i6 }4 Y. l5 J5 W0 Z; C* T=========================================================================2 Z3 s7 k: q: v6 ]
! K- X" P: y. ?* ^" K; x* {3 t
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
) A/ x% S5 c/ D5 a& b
6 E9 D0 ]. k, K `8 ]本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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