谁来终结癌症？（最新科技报道）

英雄武松 · 发表于 2012-3-29 02:29:57

《一种抗体或可“通吃”所有肿瘤细胞》

当携带人体肿瘤的小鼠接受抗CD47治疗后，免疫系统便会攻击肿瘤细胞，导致癌症的收缩和消失。图片来源：Fotosearch

研究人员发现，一种单一药物能够缩小或治愈移植到小鼠体内的人类乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、肝癌以及前列腺癌肿瘤。该治疗通过让一种抗体抑制肿瘤细胞通常所释放的“别吃我”信号，从而诱使免疫系统摧毁这些癌细胞。

10年前，美国加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学医学院的生物学家Irving Weissman发现，与健康细胞相比，白血病细胞能够产生更高水平的名为CD47的一种蛋白质。Weissman与其他科学家注意到，CD47还存在于健康血细胞中；它是一个标记，能够阻碍免疫系统在健康血细胞循环时杀死它们。癌细胞也利用这个标记来欺骗免疫系统放过它们。过去几年中，Weissman的实验室发现，通过刺激免疫系统把癌细胞当做是一些入侵者，利用一种抗体抑制CD47能够在某些情况下治愈小鼠体内的淋巴瘤和白血病。如今，他和同事指出，除了血癌，抑制CD47的抗体可能有更为广泛的疗效。

Weissman说：“我们已经证明，CD47并非仅仅对淋巴瘤和白血病很重要。它对我们测试的每一种人类原发肿瘤都有用。”此外，Weissman的实验室还发现，与健康细胞相比，癌细胞通常具有更高的CD47水平。一个肿瘤制造了多少CD47可以用来预测一位患者的存活几率。

为了确定抑制CD47是否有效，科学家将肿瘤细胞暴露在培养皿中的巨噬细胞（一种免疫细胞）和抗CD47分子中。在没有药物的情况下，巨噬细胞忽略了癌细胞的存在。但是当抗CD47分子出现时，巨噬细胞吞噬并摧毁了所有肿瘤的癌细胞。

接下来，研究小组将人类肿瘤移植到小鼠的脚上——肿瘤在这里很容易被监测。当他们用抗CD47分子治疗这些啮齿动物后，肿瘤收缩并不再向身体的其他部分转移。例如，在移植了人类膀胱癌肿瘤的小鼠中，10只未经治疗小鼠的癌细胞全部转移到淋巴结中；而10只接受抗CD47分子治疗的小鼠只有一只小鼠的一个淋巴结中出现了癌信号。此外，被移植的肿瘤在治疗后通常会变小——转移到小鼠体内的结肠癌收缩到平均不及原大的1/3。而在5只有乳腺癌肿瘤的小鼠中，抗CD47分子消除了癌细胞的所有信号，并且这些啮齿动物在停止治疗后的4个月里都没有患上癌症。

Weissman说：“我们发现，即便肿瘤已经站稳了脚跟，这种抗体依然能够治愈肿瘤，或减缓其生长、防止其转移。”

尽管当小鼠被施用了这种抗体后，巨噬细胞也会攻击表达CD47的血细胞，但研究人员发现，血细胞的减少是很短暂的；动物会增加新的血细胞的生产以替代在治疗中损失的细胞。研究小组在3月26日的美国《国家科学院院刊》网络版上报告了这一研究成果。

剑桥市麻省理工学院（MIT）的癌症研究人员Tyler Jacks指出，尽管新研究充满了希望，但仍需要更多的工作来验证这一结果在人类中是否也奏效。他强调：“一个真正肿瘤的微环境比一个移植肿瘤的微环境复杂得多，并且前者可能具有额外的免疫抑制效果。”

Jacks指出，另一个重要问题在于CD47抗体将如何补充现有疗法。“在哪些方面它们可能共同工作，在哪些方面它们或许是对立的？”例如，如果来自化疗的压力导致正常细胞比平时产生更多的CD47，则此时用抗CD47进行治疗会产生相反的效果。

Weissman的研究小组如今已经收到了加利福尼亚再生医学研究所提供的2000万美元的资助，用来将这些发现从小鼠研究转向人体安全试验。Weissman表示：“我们已经拥有足够的数据，我只能说，我相信这将带来Ⅰ期人体试验。”

英雄武松 · 发表于 2012-3-31 23:38:49

《俄罗斯发明融瘤病毒》

2012年03月31日来源：中国科技网作者：张浩

中国科技网讯俄罗斯国立新西伯利亚大学微生物与病毒学实验室即将于4月份开启一项新实验——利用新技术培育溶瘤细胞病毒以治疗癌症，俄罗斯国立西伯利亚大学副校长谢尔盖·涅杰索夫近日向媒体宣布了这一消息。

据涅杰索夫介绍，国立新西伯利亚大学已经花巨资完成了实验室的改造和实验设备的购置工作，并将其列入了俄罗斯政府的“百万资助”项目。参与该研究项目的除国立新西伯利亚大学外，还包括俄罗斯国立莫斯科大学以及美国凯斯西储大学和美国勒纳研究所。

涅杰索夫称，为了培育出符合条件的溶瘤细胞病毒，科学家对初始非病原病毒基因进行改造，并将能够摧毁癌细胞的基因嵌入其中形成融合基因，以确保能够杀死机体内不需要的病毒细胞。他说：“当机体内病毒突然活跃并开始大量扩散时，融合基因就会杀死这种异常病毒。当然，这种可能性很小，但上世纪90年代美国确曾发生一起这样的医学案例，全世界的遗传学家认为有必要考虑这种可能性。”

涅杰索夫透露，该科研团队已经发现了几种能够有效杀死癌细胞的病毒，试管实验很成功。4月份，该团队将递交第一份专利申请，随后将在老鼠身上开始动物活体实验。

据报道，俄罗斯国立“矢量”病毒学与生物技术研究所早在1998年就开始进行类似研究，该研究所的首批“抗癌制剂”已经开始在俄罗斯医学科学院肿瘤学研究中心投入临床试验。而俄罗斯科学院新西伯利亚分院生物化学与基础医学研究所在2010年至2011年也展开了相关研究。（驻俄罗斯记者张浩）

英雄武松 · 发表于 2012-4-3 00:10:40

<研究指出雷帕霉素双重作用>

早在2009年，科学家们就发现雷帕霉素（Rapamycin）可以延长雌性小鼠的寿命约15%，雄性小鼠寿命约10%，但是其间也发现了不少有关这个“长寿药”的不良反应，到底雷帕霉素在机体中的作用机理是什么呢？

近期来自麻省理工，Whitehead生物医学研究院等处的研究人员发表了题为“Rapamycin-Induced Insulin Resistance Is Mediated by mTORC2 Loss and Uncoupled from Longevity”的文章，指出了雷帕霉素的双重作用——延长寿命和引发不良代谢反应，这对于进一步了解这一重要药物的作用机理具有重要意义，相关成果公布在Science杂志上。

文章的通讯作者分别是Whitehead生物医学研究院的生物学教授David M. Sabatini，以及宾州大学的Joseph A. Baur助理教授，其中Sabatini教授还曾解析过另外一个令人费解的机制问题——热量限制到底是否有利于抗癌。他们得出结论说，虽然热量限制并不能抑制所有的癌症（限制饮食能影响大多数癌症，而不是所有的癌症），但是改变某一肿瘤的PI3K状态能将其从对食物限制不敏感改变为对食物限制敏感。

一种化合物，多种作用

雷帕霉素作用广泛，比如最初雷帕霉素实时被研究作为低毒性抗真菌药物的，1989年开始把RAPA作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试用。在大量的动物实验证实雷帕霉素是一种安全有效的新型免疫移植剂后，2000年以来已进行大量临床观察，试验采用雷帕霉素联合MMF或Aza及类固醇与CsA、FK506等做药效对比，或者是雷帕霉素联合CsA或FK506等药物以探讨联合用药的疗效。 2010年美国德克萨斯州大学的一项研究还显示，雷帕霉素可用于治疗阿尔茨海默症，该药物成分也存在于复活岛土壤中细菌的分泌物。

目前已有一些理论，解释接受雷帕霉素治疗的病患为什么更容易患上葡萄糖耐受性的并发症，通过雷帕霉素治疗慢性病，会损伤小鼠葡萄糖代谢，以及小鼠中的胰岛素功能，在这篇文章中，研究人员证明雷帕霉素能干扰小鼠中mTOR2的作用，而mTOR2正是胰岛素介导的肝脏葡萄糖代谢抑制的必要成分。

而且，研究人员也证明单独减少mTOR1信号通过，就能延长生命，而不会引起上述的副作用，他们利用一个mTOR1活性降低的小鼠作为研究对象，发现其生命周期延长了14%，但是正常的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性并未受到影响。

“除了研发具有特异性更强的mTORC1抑制剂，我们对于mTORC1抑制剂首先如何延长寿命也十分感兴趣”Baur说，“我们目前正在寻找mTORC1和其它影响寿命的信号途径之间的关联，以及其对自由基的产生，蛋白质量控制等方面的影响。”

雷帕霉素真的可以作为长寿药吗？

人类对于长寿的追求从未停止过脚步，中国历史上秦始皇、汉武帝等强大的帝王，也不能免俗地求仙、服丹，以求长生。因此雷帕霉素自发现其对于抗衰老和疾病治疗相关的作用之后，就成为了研究热点。

这篇文章的研究人员发现雷帕霉素不但抑制了mTORC1蛋白激酶以产生其延长生命的效应，而且还破坏了mTORC2相关复合物。mMTORC2的抑制产生了在先前研究中所观察到的糖尿病样的症状，而MTORC1则独立地与寿命的增加有关。

同期Science杂志刊出了一篇由Katherine Hughes和Brian Kennedy撰写的《观点栏目》文章更为详细地解释了这些发现并提出，只需适量的mTORC1抑制剂——或者也许是mTORC1 与mTORC2活性之间的一种微妙的平衡——就能开启雷帕霉素延长寿命的效应。

那么雷帕霉素真的可以作为长寿药吗，还有哪些药也具有此类功效呢。今年3月《环球科学》杂志刊登了题为“长寿药物梦想成真？”的文章，美国波士顿的科学作家戴维。斯蒂普在文中指出，“一系列研究已经表明，利用药物，干扰人体内一种沿承十亿年的古老机制，人类的最大寿限可延长5-10年，阻止众多老年病的发生。”

他这里指的就是雷帕霉素，其中涉及的TOR蛋白是当今老年医学和药学的重点关注对象——因为越来越多的动物及临床实验表明，抑制哺乳动物细胞中的TOR蛋白(即mTOR)的活性，能降低多数老年相关疾病的发病风险，比如癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌退行性病变、Ⅱ型糖尿病、骨质疏松、黄斑变性等。

美国杰克逊实验室的老年医学专家Kevin Flurkey表示，在今天乃至今后10年，TOR蛋白可能都是科学家最大的希望所在。

除此之外，还有二甲双胍(metformin)，这种药物最常用的用途是治疗糖尿病——数百万人长期服用，以降低血糖水平。虽然具体机制尚不清楚，但它确实能阻断TOR信号通路，激活另一个与衰老相关的酶AMPK（能量限制也可以激活该酶），促进细胞的应激反应。

在小鼠实验中，科学家还发现，二甲双胍在基因层面上的作用，类似于能量限制的效果，而且一些证据表明，这种药物也许能提高啮齿类动物的最大寿限。要知道二甲双胍在人类中是否也有类似于能量限制的效果，可能还得等待几年。现在，科学家正在做严格的小鼠实验，看它是否真能延长寿命。如果能达到雷帕霉素在小鼠中的效果，那么人的平均寿命将延长5～10年，这是一个巨大的进步。（来源：生物通万纹）

英雄武松 · 发表于 2012-4-3 00:19:28

<首卷癌细胞系“百科全书”公布>

癌症治疗的目的在于寻找合适的药物，用于合适病患的合适靶标上，但是要想研发出这样的“个性化”药物，首先还必须了解关于癌症，以及其对潜在治疗药物的敏感性等更详细的内容。

来自哈佛大学麻省理工Broad研究院，诺华生物医学研究所等处的研究人员发表了题为“The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity”的文章，公布了首个全新、可免费获取的、关于详细癌症基因组数据（包括对药物应答的预测）的公共资源，这一由学术产业共同完成的最新成果公布在3月29日《自然》（Nature）杂志上。

文章的通讯作者分别是Broad研究院，Dana-Farber癌症研究所的Levi A. Garraway副教授，以及诺华生物医学研究所的Robert Schlegel研究员。Garraway表示，“我们希望癌细胞系百科全书（Cancer Cell Line Encyclopedia，CCLE）能成为指导临床实验的临床前手册。”

另外一位作者，Broad研究院癌症项目主任Todd Golub进一步说道，“CCLE是一个公共资源，我们认为这将促进更多癌症研究团体获得新发现”，“我们已经进行了一些关键的首个步骤，目前存在的挑战就是需要极大拓展细胞系检测化合物的数量。”

CCLE整合了来自大约1000个人类癌细胞系的基因表达，染色体拷贝数和大规模平行数据，以及24种抗癌药物在50%这些细胞系中的药理概况。这一项目规模大，因而能获得比以往更深入的遗传特征，以及药理诠释，在Nature同期杂志上，还有一篇由麻省总医院，和Sanger研究院完成的类似成果。

为了完成这一挑战，这一研究组成员以Broad研究院，Dana-Farber癌症研究所以及诺华研究院的遗传学，生物信息学，和药物筛选平台为基础，选取了1200个商业化的癌细胞系中，能反映人类癌症基因组多样性的947个，进行深入分析。

文章的第一作者之一，Broad研究院癌症项目组Nicolas Stransky说，“CCLE项目的优势之一在于其选择的细胞系数量”，“我们选取了罕见癌症亚型，而且具有足够的统计数据用于分析。”

癌症细胞系属于恶性细胞，能从肿瘤组织，或者实验室培养细胞中获得，在受控条件下，这些细胞能无限生长，但是如果细胞由于缺乏典型环境，出现与肿瘤的显著差异，那么这就会变成一个错误来源。然而这只是相对少数的个例，研究证明CCLE细胞系具有多种跨越不同癌症类型，初级肿瘤亚群的代表性遗传特征。

将这些癌细胞系中出现的五万个遗传和分子特征汇总起来，这对于计算生物学来说无疑是一个挑战，这些研究人员需要将运算规则运用于这些生物学数据，他们检测了针对预测癌症药物灵敏度遗传变化的研究工具，评估其系统分析方法，之后又将这一预测模型方法应用于对目前治疗方法构成挑战的癌症遗传亚群中。

比如说，大量癌症在NRAS基因中出现了突变，这一基因能激活肿瘤生长中的关键信号途径，一些NRAS突变癌症，包括一种黑色素瘤亚群，可能易于受到阻断MEK信号途径中一种蛋白的药物的攻击。CCLE就分析了与这种突变有关的大约40种癌细胞系，研究是否能预测对于MED抑制剂药物的敏感性，其中一些目前已经进入了临床实验。（来源：生物通）

英雄武松 · 发表于 2012-4-9 00:42:45

本帖最后由英雄武松于 2012-4-9 00:47 编辑

《表观遗传治疗——癌症的新克星[生物]》

人类在治疗癌症的历史上，最大的观念突破是上世纪80年代提出的“癌症是一种基因疾病”。有时候这种基因缺陷遗传自父母；有时候是由于接触到致癌物质所致，比如香烟或着放射性物质；还有时候是由于在细胞正常分裂过程中一段DNA的错误拷贝，这就只能怪运气不好

然而，有了这样观念上的突破，想要将其真正应用到临床医学中还是任重而道远。谁都不知道如何去直接修复DNA。这不光说要弄清遗传损伤导致的生化后果，而且解决遗传损伤导致的这些后果。但最新的一项发现可能会为癌症治疗带来又一次的观念突破，就像上个世纪的“癌症由于遗传缺陷所致”的发现一样，不过还需要更多的研究验证。

这一发现就是，很多遗传损伤后会诱发癌症的基因，其功能是参与一种特殊的遗传调控过程——科学家称之为表观遗传调控。这一调控过程利用甲基和乙酰基团，对基因的DNA序列或者DNA结合蛋白进行修饰（好比在上面贴膏药一样），从而使这些基因表达或沉默。从这一过程的特性可以看出，表观遗传调控容易受到化学物质的影响，而遗传突变并不是这样。换句话说，表观遗传调控可以通过药物进行干预。这些发现引起了科学界的重视，美国癌症研究协会今年4月1日在芝加哥举办的一次会议上，表观遗传学就是其中主要热点议题之一。

过度调控导致的问题

Dash Dhanak是葛兰素史克公司（世界最大的制药公司之一）的表观遗传学研究组负责人，他在会议报告中讲述了一种正在开发的新药，可以抑制EZH2的蛋白酶的活性。这种酶的功能是甲基化组蛋白，而组蛋白是参与染色体组装的结构蛋白。很多淋巴瘤（一种人免疫系统的癌症）都是由于EZH2酶过度活跃导致。这种活性异常会造成组蛋白的过度甲基化，使包括抑癌基因在内的基因发生沉默，而抑癌基因的功能是阻止细胞不受控制的生长（生长失控是癌症的特征之一）。

Dhanak博士和同事在用新研制的抑制剂（目前代号为GSK2816126）治疗淋巴瘤时，发现组蛋白的过度甲基化现象急剧减少。当使用GSK2816126药物处理培养的癌细胞和试验动物后，癌细胞的增殖也受到了抑制；更重要的是，该药物对邻近的正常细胞没有明显影响。

波士顿Dana-Farber癌症研究所的詹姆斯.布兰德纳也在进行癌症治疗的表观遗传学研究，他使用的具体方法与Dhanak有所不同。他的小组正在研制一种名为JQ1的药物，可以通过抑制一个名为BRD4的表观遗传调节因子，来抑制Myc基因的活性。Myc基因编码一个转录因子（另一套DNA转录调控系统）蛋白质，而这个转录因子参与人体大约15%的基因表达调控。事实上，Myc基因的突变是导致癌症的最普遍原因之一。

虽然以前研究人员尝试了很多方法，但一直没有找到可以直接抑制Myc基因活性的方法。但布兰德纳博士推测，可以通过抑制Myc基因的协同蛋白BRD4，来间接的抑制Myc基因活性。为了验证这一想法，他和同事用JQ1药物治疗由Myc诱发骨髓瘤的试验小鼠，结果符合预期。他们发现，JQ1这种药物可以抑制Myc的下游基因表达，并且延缓了骨髓瘤细胞的增殖。

虽然GSK2816126和JQ1还在动物试验阶段，没有达到人体试验的要求，但现在市面上另外两类表观遗传药物已在使用了。其中一类是DNA去甲基化药剂：一个是新泽西尤宁郡的Celgene出售的Vidaza，其有效成分是阿扎胞苷（azacitidine），用于治疗急性髓系白血病；另一个是日本Eisai公司出售的Dacogen，有效成分是地西他滨（decitabine），用于治疗骨髓增生异常综合征。另一类表观遗传药物是组蛋白去乙酰酶抑制剂，由Celgene和默克公司（也位于新泽西州）制造，用于治疗一种罕见的皮肤T细胞淋巴瘤癌症。

最近，美国巴尔的摩约翰霍普金斯医学院的史蒂芬.贝林研究小组发现，给晚期肺癌患者同时使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂和阿扎胞苷，可以减缓某些患者的肿瘤生长。这一结果有两个重要的意义：这是表观遗传药物首次成功用于治疗实体瘤的案例（实体肿瘤与白血病或淋巴瘤不同，治疗药物需要渗透进肿瘤内部才能发挥作用，所以实体肿瘤治疗起来较为困难）；其次，表观遗传药物治疗没有起效的患者，在继续接受常规化学治疗的时候，收到了意想不到的积极疗效。贝林博士推测，表观遗传药物可能影响了肿瘤细胞的生长方式，从而使常规化疗更容易起效，当然具体机制还需要进一步研究确认。

贝林博士的推测很有可能。与其他形式的基因调控（比如受转录因子的调控）相比，表观遗传上发生的变化，可以通过细胞分裂传递给子代和孙代细胞，只要这些细胞没有消亡。但细胞一旦消亡，这些表观遗传上的变化就不存在了。因此，表观遗传疗法可能可以通过调控基因，来抑制癌细胞的生长，同时不伤害细胞本身。

这也正是GSK2816126药物的基本原理。如果能够成功，这就将会成为一次真正意义上的观念突破。同时在癌症研究和治疗上，表观遗传学也将具有和遗传学同等重要的地位。

英雄武松 · 发表于 2012-4-9 00:57:57

《PNAS：美科学家确定一种新抑癌基因》

近日，美国弗吉尼亚联邦大学科学家发现了一种称为SARI的新抑癌基因，它能够参与并抑制一种关键蛋白质，这种蛋白质在90%的人类癌症中都过度表达。这一发现有可能帮助科学家开发出有效的癌症基因疗法。相关研究论文12月8日在线发表于美国《国家科学院院刊》（PNAS）。

研究人员用一种Fisher实验室开发的、称为差减杂交(Subtraction hybridization)的技术发现了这种新抑癌基因SARI。它通过干扰癌细胞分子的作用，抑制肿瘤的生长和存活。

研究人员将SARI递送到癌症细胞，癌细胞会停止分裂并死亡。由于90%的癌症种类都基于相似的机制来存活和生长，所以，Fisher表示，SARI可能成为多种癌症的有效疗法。

根据弗吉尼亚联邦大学教授、该项目首席研究员Paul B. Fisher的说法，这一新发现的基因揭示出一种先前未认识到的分子通路，这种通路与干扰素INF抗肿瘤作用有关。

Fisher表示：“IFN是强大的免疫调制剂，有助于对癌症的免疫应答，而且是新血管形成有效的抑制剂。在原发和转移癌症的发展中，血管形成都是必须的。”

Fisher说：“我们揭示了干扰素引发抑癌活动的新手段。SARI的发现也提供了一种新的潜在的反应物，可以选择性地杀死肿瘤细胞。”

研究小组目前正致力于改进方法，以更有效地标靶SARI的递送。Fisher表示，这些研究对于探究这一基因的癌症选择性杀伤活性并增强它的治疗性应用至关重要。（科学网徐青/编译）

英雄武松 · 发表于 2012-4-9 01:01:50

《小RNA具抑癌促癌双面功能》

来自美国普林斯顿大学，英国牛津大学，意大利肿瘤研究所等处的研究人员发现一种小RNA分子：miR-200s在肿瘤转移过程中扮演了一个“两面派”的角色，一方面miR-200s能减缓原发性乳腺癌细胞向血液循环系统的初始逃逸，抑制这个过程中癌症的扩散速度，另外一个方面当癌细胞已经逃逸出来，寻找新的“殖民地”（比如肺部）的时候，这个相同的小分子竟又能够帮助促进这个过程。这一研究成果公布在8月7日的《自然—医学》（Nature Medicine）杂志在线版上。

领导这一研究的是普林斯顿大学分子生物学系副教授康毅滨博士，其早年毕业于复旦大学，2000年获得杜克大学遗传学博士学位，之后曾在纽约曼哈顿的史隆凯特琳癌症研究中心进行博士后研究，目前任普林斯顿大学分子生物学系副教授。

随着肿瘤研究的深入，miRNA已经成为肿瘤生物治疗领域的一个新亮点，越来越引起研究人员的关注。目前,人类已经发现400余种miRNA，可以调控人体中1/3基因的表达水平。如果相关的miRNA发生突变，激活相关癌基因的表达或引发抑癌基因的缺失，就会导致肿瘤的发生。

这篇文章中关注的miR-200是胚胎发育过程中的关键因子，之前曾有研究发现miR-200在肿瘤转移早期阶段能抑制肿瘤转移，然而此项研究首次证明miR-200能通过改变肿瘤细胞和宿主组织之间的环境，促进晚期肿瘤转移。

大部分肿瘤都起源自上皮组织，上皮细胞中E-钙黏蛋白的高表达水平能帮助细胞间黏合，维持组织的结构和功能。但在肿瘤转移的第一步，E-钙黏蛋白表达水平会降低，降低细胞间的相互作用，从而癌细胞能逃逸出来，这个过程称为上皮细胞至间充质细胞的转化(Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT)。正常组织中仅在很少的情况下出现EMT——比如伤口愈合，而在肿瘤转移过程中，癌细胞能利用这个胚胎细胞的特征，扩散到远距离的器官中。

康毅滨研究组之前曾发现miR-200能促进E-钙黏蛋白的表达，从而阻断EMT过程和癌细胞转移，因此miR-200被认为可以作为抑制肿瘤转移的潜在治疗药物。但是在最新这篇文章中，康毅滨研究组的研究人员又发现miR-200在肿瘤转移过程中的作用并不只是以上研究认为的那么简单，它扮演着一个“两面派”的角色。

研究人员通过分析乳腺癌转移实验模型，发现高转移癌细胞中miR-200过表达，而且miR-200表达量高的乳腺癌患者转移复发的风险也很高，进一步肺癌转移样品分析表明，miR-200在这些样品中的表达量也比原发性乳腺癌样品中的表达量高。

康毅滨总结道，“一旦逃逸癌细胞扩散到远隔器官，miR-200s就能帮助它们恢复原有的黏附特性，建立紧密的细胞间联系，这样癌细胞就能生存下来，导致继发性肿瘤的生长”，“从本质上说，这种在上皮组织和间质状态之间自由转变的灵活性，能帮助癌细胞应对转移过程中面临的各种问题”。

除此之外，这一研究小组还发现miR-200s能通过抑制运输蛋白Sec23的表达阻断一条重要的蛋白分泌途径，从而降低从癌细胞中分泌出的，包括IGFBP4和TINAGL1等在内的抑制肿瘤转移的蛋白的表达量。此项研究从而揭示了EMT 和MET在癌转移中不仅影响癌细胞本身的特征，而且也影响癌细胞和周围微环境的相互作用，从而影响它们转移到其它器官的能力。国际癌转移学会主席，墨尔本大学教授Rik Thompson认为这一研究揭示了miR-200s和MET在癌转移中鲜为人知的分子机理，具有开创性的重要意义。

基于这一研究结果，研究人员认为将miR-200s用来抑制癌转移可能有以前没有料想到的不良副作用。更可行的方法是直接用IGFBP4或TINAGL1等miR-200s的下游靶点做为抑制癌转移的蛋白，以避开miR-200s在癌转移中多重功能和可能的副作用。

康毅滨认为，miR-200s并不是唯一的同时具有抑癌和促癌双面功能的分子。许多被深入研究过的信号蛋白如TGF-beta在癌症发展的不同阶段也同样具有如此截然不同的功能。他的研究组正采用转基因鼠等模型研究miR-200s在发育，正常生理以及各种病理情况下的不同功能。（来源：生物通王蕾）

英雄武松 · 发表于 2012-4-9 01:05:08

《研究确定一个新抑癌因子家族》

近日来自美国国立卫生研究院、美国癌症研究所（NCI-Frederick）、德克萨斯大学西南研究中心以及范德比尔特大学医学中心的研究人员在小鼠实验中证实Sirtuin家族成员SIRT2是一种重要的肿瘤抑制因子，SIRT2异常可导致性别特异性肿瘤形成。由于此前科学家们已证实Sirtuin家族的另外两个成员SIRT1和SIRT3与癌症发生密切相关，这一研究由此确定了一个新的抑癌因子家族。相关研究成果于10月17日在线发表在国际著名生物学期刊《细胞》（Cell）旗下的子刊《癌细胞》（Cancer Cell）上。

领导这一研究的是著名的华人科学家邓初夏教授，其早年毕业于南充师范学院（现西华师范大学），1986年赴美学习，在犹他大学攻读博士学位期间师从马里奥。卡佩奇教授(Mario Capecchi, 2007年获诺贝尔生理学或医学奖)，现为美国国立卫生研究院糖尿病、消化道疾病及肾病研究所(NIDDK)研究员。他主要从事基因打靶和疾病动物模型的构建、成纤维细胞生长因子及受体(FGF/FGFR)、乳腺癌易感基因BRCA1致癌机理的研究，尤其在乳腺癌发病机理研究方面有很深的造诣。曾在Nature、Science、Cell及子刊等世界著名杂志上发表论文240余篇。

Sirtuin蛋白是一组具有NAD+依赖性的组蛋白去乙酰基转移酶，包括最初被发现于酵母细胞中的Sir2以及存在于哺乳动物中的同源类似物SIRT1-SIRT7。该家族是一个从细菌到复杂真核生物高度保守的蛋白质家族，大量研究证实Sirtuin具有广泛的生理功能，并在调控衰老和寿命方面发挥重要的作用。但目前科学家们对于Sirtuin家族成员在肿瘤发生中的作用却仍存在争议。

在这篇文章中，邓初夏教授与范德比尔特大学医学中心的Gius教授及其同事通过体外培养细胞及小鼠实验检测了Sirtuin家族成员SIRT2的生理功能。研究人员惊讶地发现SIRT2缺陷小鼠形成了性别特异性的不同肿瘤，其中雌性小鼠主要生成的是乳腺癌，而SIRT2缺陷雄性小鼠则形成了多种胃肠肿瘤包括肝癌、胰腺癌、结肠癌和胃癌。

“这是一个非常令人吃惊的发现，SIRT2缺陷将导致小鼠形成性别特异性的肿瘤，这表明sirtuin蛋白与性别之间可能存在着某种生理联系，”Gius说。

在随后的人类癌症患者病例分析中，研究人员证实在人类乳腺癌、胃肠癌及几种其他类型的肿瘤中SIRT2确实存在着表达抑制，然而胃肠癌的发病却并未显示出明显的性别特异性。

尽管目前研究人员无法确定性别特异性肿瘤形成的确切机制，他们通过体外培养细胞实验还是找到了SIRT2作为肿瘤抑制因子的一些证据。研究人员证实SIRT2通过促使共激活子APCCDH1和CDC20脱乙酰化参与了细胞分裂重要组件——分裂后期促进复合体（anaphase-promoting complex, APC/C）的活性调控。SIRT2缺失可引起细胞在分裂过程中发生异常染色体分离从而导致基因组失稳。研究人员发现尽管在SIRT2表达下降的初期细胞增殖受到了抑制，随后这些细胞的生长速率逐渐加快，细胞显示出恶性转化的迹象。

过去的研究证实sirtuin家族的另外两个成员SIRT1 和SIRT3均具有肿瘤抑制作用，新研究确定了这一蛋白家族第三个具有肿瘤抑制因子功能的成员SIRT2。

此外，研究人员还表示他们的研究发现在雌性小鼠中形成的乳腺肿瘤与目前常见的一种乳腺癌肿瘤类型——管腔型乳腺癌非常相似，接下来他们计划更进一步验证SIRT2是否是管腔型乳腺癌发生的“驱动因子”。如果这一猜测得以证实，这些小鼠将成为研究这类疾病最理想的一种动物模型，并由此筛选开发出有效的化学预防药物。（来源：生物通何嫱）

英雄武松 · 发表于 2012-4-9 01:08:50

《肿瘤坏死因子信号途径研究综述》

北京生命科学研究所是国内生命科学领域的著名研究机构，执掌其帅印的是享有国际声誉的王晓东教授，这位美国科学院最年轻的院士之一在细胞凋亡，特别是引导癌细胞凋亡治疗癌症等方面的研究走在国际最前沿，是该领域的著名科学家。近期王晓东教授在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上发表题为“Sam68 Guest STARs in TNF-α Signaling”的文章，点评和概括了著名肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor TNF）信号途径的最新进展。

1975年，Carswell等发现经卡介苗注射或细菌内毒素感染的小鼠血清中含有一种可引起荷瘤动物的肿瘤组织出血坏死的物质，该物质对体外培养的多种肿瘤细胞株具有细胞毒性作用，但对正常细胞无杀伤作用，并将这种物质命名为肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）。20世纪90年代末在欧美重新确认了TNF-α抗肿瘤的重要地位，掀起了TNF-α在肿瘤研究和肿瘤治疗中的新篇章。

在“Sam68 Is Required for Both NF-B Activation and Apoptosis Signaling by the TNF Receptor”这篇文章中，研究人员发现RNA结合蛋白Sam68在TNF诱导的NF-кB活性，及细胞中扮演了重要角色，从而勾画出了之前未知的TNF信号途径新机制，为进一步深入分析这一重要信号途径提供了新线索。

王晓东教授研究组的主要研究方向是在分子水平上理解细胞凋亡（一种细胞内固有的自身消亡的生化过程）。同时通过在人类疾病如癌症中精确地找到这一基础生化过程的缺陷，并根据已知信息来设计相应的治疗策略。TNF与细胞凋亡密切相关，在过去几年中，这一研究组也获得了多项TNF方面的研究进展。

近年来有关TNF的研究逐渐得到了深入，科学家们发现，哺乳动物细胞对于TNF-α的炎症反应会由于一种蛋白合成抑制剂：cycloheximide（或Smac mimetic）而转向细胞凋亡，而后者是一种Smac/Diablo蛋白的小分子类似物，但是这种类似物与TNF-α作用的途径至今还并不是十分清楚。

王晓东研究小组就发现了这方面的一个机制：他们发现TNF-α能通过两个不同caspase-8活性途径诱导细胞凋亡。这一研究成果发表在Cell杂志上。而最新研究揭示了Sam68在TNF信号途径的作用，是这一研究领域的新进展，王晓东教授对此也发表了自己的见解。（来源：生物通万纹）

英雄武松 · 发表于 2012-4-9 01:10:37

《《细胞》：在肝癌细胞中确定13种新抑癌基因》

这是理解癌症遗传学的巨大进展，由此可发展很多诊断和治疗方法

近日，美国冷泉港实验室5个不同的小组联合进行研究，在肝癌中发现了13种新的抑癌基因，研究人员表示：“这一研究是理解癌症遗传学的巨大进展，在此基础上可发展很多诊断和治疗方法。”相关研究论文在线发表于11月17日的《细胞》（Cell）。

研究小组的合作提供了大规模、快速、低花费的遗传筛选，在前期实验中成功发现13种新的抑癌基因。在癌症尤其是肝癌中抑癌基因很重要，经常会发现肝癌患者缺少了抑癌基因。

当发生DNA突变、染色体缺失等改变时抑癌基因带来的好处可能会丢失。Wigler小组几年前开发出一种高效基因测序技术，使得检测癌细胞中可能存在抑癌基因的缺失染色体片段成为可能。

研究人员检测了100名肝癌患者的缺失染色体片段，拼成了一段理论上最有可能存在抑癌基因的染色体片段。通过与正常人细胞中染色体序列的对比，研究辨识出了缺失染色体片段中的大约300个基因。

研究小组采用了新的方法，通过RNA干扰技术（RNAi）来沉默特定基因，以辨识基因功能。这一方法与通常采用的研究手段不同，大大提高了时间效率。

研究最后确认了13种新抑癌基因，其中的大多数人们之前都没有意识到它们和癌症有关。论文通讯作者、冷泉港实验室教授Scott W. Lowe表示：“这些基因的性质不是非常明显，如果没有使用这一研究方法，我们是无法获知它们与癌症的联系的。这些基因的发现将增进我们对癌症的理解。”

新确认的抑癌基因影响一系列的细胞活动，包括细胞结构的维持、细胞新陈代谢、细胞繁殖和细胞核中多种促进肿瘤生长的蛋白质含量的控制。研究也表明并不是单个基因而是一系列的基因使得肝癌发生。新确认的一些抑癌基因还可能有助于开发新的癌症疗法。此外，研究小组采用的新研究手段使得我们可以快速过滤影响癌症发展的相关基因信息，从而可以专注于最有可能有临床应用的基因的后续研究。（科学网徐青/编译）