癌症中的微卫星不稳定MSI和错配修复基因MMR是什么

昨天FDA做了一个划时代的审批，在医疗史上第一次没有按照肿瘤的部位批准药物，而是批准在末线使用抗PD-1抗体的派姆单抗（Keytruda）治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。

这个消息一传出来，瞬间热度就极高，好多医生都在朋友圈转这个消息，毕竟是第一次嘛；很多患者和家属第一反应就是那么这个药物适合不适合自己用呢？
什么是MSI和MMR
MSI是微卫星不稳定、MMR是基因错配修复。MMR基因是DNA错配修复基因，它的表达缺失可引起DNA复制过程中错配的累积，导致微卫星不稳定（MSI）的发生，约15% 的结直肠癌是经由MSI途径引发的。
图一
对于MSI和MMR这两个指标以前也有用，主要是对化疗药物5-Fu嘧啶以及对患者预后的评估。但是从昨天开始，这个指标有了更多的含义。
MSI分为高不稳定（MSI-H）、低不稳定（MSI-L）和稳定（MS-S）
图二
MMR分为错配修复缺陷（dMMR）和正常pMMR
有了这么多意义的MSI和MMR是如何检测和评估的
现在MSI和MMR变得如此重要，这两个指标是如何检查的，检查的结果根据什么被判定为MSI-H还是MSI-L；是dMMR还是pMMR?
上面内容说了dMMR会引起MSI-H的问题，就先从MMR开始
dMMR 表现为高频度微卫星不稳定（MSI-H）， pMMR 表现为低频度微卫星不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MS-S）。
目前，最常用的筛查结直肠癌MMR表达有无缺失的方法有两种：一是利用免疫组化检测MMR相关蛋白的表达；二是用PCR检测多个微卫星位点以判断有否存在MSI。
免疫组化检测
有缺失，dMMR 无缺失，pMMR
免疫组化主要检测癌组织中 MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 这 4 种蛋白的表达：
1. 若结果显示任一蛋白完全缺失，则判读为 dMMR；进而得出MSI-H。
2. 若显示无蛋白缺失，则判度为 pMMR。
PCR 检测
≥40%，MSI-H <40%，MSI-L/MS-S
MSI 的分类是基于不同单核或双核苷酸重复序列的改变（如： BAT25、 BAT26、 D5S346、 D2S123 和 D17S250，即 Bethesda 标准微卫星位点）。在 5 个微卫星标志物中：
1. 若有 ≥2 个（即 ≥40%）发生改变，则定义为 MSI-H；
2. 若有 1 个（即 <40%）发生改变，则定义为 MSI-L；
3. 若均未发生改变，则定义为 MS-S。
MSI都在哪些癌症中存在呢？
肿瘤类型 发生频率
结直肠癌 13% (n=1066)
子宫内膜癌 22% (n=543)
胃癌 22% (n=295)
肝细胞癌 16% (n=37)
壶腹癌 10% (n=144)
甲状腺癌 63% (n=30)
皮肤癌 11% (n=5)
卵巢癌 10% (n=1234)
子宫颈癌 8% (n=344)
食管腺癌 7% (n=76)
软组织肉瘤 7% (n=40)
头颈部鳞癌 3% (n=153)
肾细胞癌 2% (n=152)
尤文氏肉瘤 2% (n=55)
肺癌 2% (n=55)
前列腺癌 1% (n=79)
乳腺癌 1% (n=100)
膀胱癌 1% (n=84)
这个表说明了几个问题，就是MSI引发的的癌症不少，但是从频率上看大部分不是很多，回到FDA批准这件事上，简单说就是偷个懒，不然得一个一个病症，还只是其中一部分患者，就很麻烦了。
派姆单抗（Keytruda）的之前的适应症及简单介绍
派姆单抗（Keytruda）在之前被批准多个适应症，包括非小细胞肺癌（NSCLC）的一线和二线治疗，要检查PD-L1表达；黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、膀胱癌等。请关注新加坡泰和国际肿瘤医院中国转诊办公室4000-77672 或 010-59575164。
目前派姆单抗（Keytruda）的价格是27200元/100mg，每三周注射一次，每次200mg或者按照患者体重换算成2mg/kg来注射。