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EGFR一代抑制剂耐药的机理和应对策略

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15532 39 西伯利亚的蝴蝶 发表于 2016-4-23 22:05:45 |

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本帖最后由 西伯利亚的蝴蝶 于 2016-4-23 22:13 编辑

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我们都知道第一代EGFR TKI使用之后,患者都会出现耐药,耐药的时间因人而异,平均而言大概是一年左右,有的也可以吃三年多。一代EGFR TKI耐药的分子机制大概有以下几种,其中最主要的是T790M突变,占了60%以上的概率。其次是Her2突变,约有12%。MET扩增导致的耐药约有7%,还有一部分患者转变了病理类型,如从非小细胞肺腺癌转变为了小细胞肺癌。当然还有一些其他的机制,如EGFR下游的KRAS、BRAF、PTNE、PIK3CA等基因的突变导致的耐药。


对于T790M突变导致的耐药。主要有以下几种药物,第一个是塔格瑞斯,也叫AZD9291,它是阿斯利康公司开发的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂,2015年11月被美国食品药品监督管理局批准用于EGFR基因T790M突变的肺腺癌。与AZD9291类似的药物是是1686,这个药物在临床数据上与9291相差不多,目前还未获批。还有一种被放弃的药物是WZ4002,这个药物因为专利原因,不大可能成为上市的药物,有患者在出现T790M时,首先使用这个药物,耐药后再转至9291上面,这也是一个策略。


我们在说一下MET扩增导致的耐药,MET突变的形式是扩增,因此检测这个突变可以使用测序、也可以使用免疫组化和FISH,而且DNA水平没有发现扩增,不代表一定MET不高表达。MET扩增的靶向药物有卡博替尼和克唑替尼、INC280,这三种药物都是多靶点的药物,其中都包含了MET这个靶点。需要注意的是部分临床数据显示卡博替尼、INC280对控制骨转有一定效果。


对于其他可能的一些耐药机制还包含:Her2,其药物是阿法替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗。KRAS激活突变,对应的药物是司美替尼、曲美替尼、MEK162。BRAF基因的V600E突变,则可以使用威罗菲尼这个药物。如果是PIK3CA激活突变导致的耐药,则可以参加临床试验使用MKM120、mTOR抑制剂。PTEN是一个抑癌基因,这个基因的失活突变也导致对一代EGFR TKI的耐药,可以使用的药物包含依维莫司、雷帕霉素。还有更糟糕的情况是转变成了小细胞肺癌、或者转变为鳞癌,这种情况只能进化化疗、放疗了。


第一代EGFR TKI的耐药机制包含很多种,当然有比较大的哪一种是T790M,所以很多患者在一代耐药之后,直接吃第三代也是有效的,但是有些患者就没有这么幸运了。所以但面对耐药这个问题时?该怎么办呢,去猜一下,还是做基因检测。如果有条件,我们推荐是通过基因检测的方式明确耐药的原因,以采取恰当的治疗措施。因为治疗的时机很关键,癌细胞没有在哪里停着等着我们不断换牌。


引用http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... ke50uBsj87fGSFA5#rd

点评

请问您在哪买的9291,我母亲易瑞沙耐药了,感恩您!  发表于 2016-5-17 04:18
好文章,实用,推荐。  发表于 2016-4-30 22:47

本帖被以下淘专辑推荐:

蝴蝶想要挣脱茧的束缚,需要慢慢等待,等待黑暗和痛苦降临,然后默默承受着一切。它们心中有美丽的梦想,也深深明白,苦难是必经之路.........

44条精彩回复,最后回复于 2017-9-23 04:58

西伯利亚的蝴蝶  大学一年级 发表于 2016-4-23 22:12:00 | 显示全部楼层 来自: 中国
很长一段时间,我知道第一代EGFR TKI使用后,60%是有T790M突变引起的,我一直在寻找另外的40%是什么原因引起的!今天总算有了答案!
蝴蝶想要挣脱茧的束缚,需要慢慢等待,等待黑暗和痛苦降临,然后默默承受着一切。它们心中有美丽的梦想,也深深明白,苦难是必经之路.........
好人好运  高中三年级 发表于 2016-4-24 07:25:07 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 河南郑州
学习,谢谢分享
_WVbBi  硕士二年级 发表于 2016-4-24 12:20:02 | 显示全部楼层 来自: 湖北武汉
谢谢,楼主,冒昧提一个问题!我妈是肺癌脑转,9291对肺部表现出色,但是对脑部就是一般。那么想问的是,9291药力不足还是脑部有不同于肺部的突变?
不幸临门,有幸至此!
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[LV.10]至尊爱粉
whh676  博士二年级 发表于 2016-4-25 11:33:23 | 显示全部楼层 来自: 山西太原
谢谢分享!

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妈妈长寿  博士二年级 发表于 2016-4-25 12:03:39 | 显示全部楼层 来自: 广东广州
_WVbBi 发表于 2016-4-24 12:20
谢谢,楼主,冒昧提一个问题!我妈是肺癌脑转,9291对肺部表现出色,但是对脑部就是一般。那么想问的是,92 ...

是跟药物分量有关?
妈妈与肺癌战斗近3年,17年5月28日去世,享年63岁,怀念妈妈。另本人无药物渠道提供,祝各位朋友顺利。
妈妈长寿  博士二年级 发表于 2016-4-25 12:03:46 | 显示全部楼层 来自: 广东广州
感谢楼主分享
西伯利亚的蝴蝶  大学一年级 发表于 2016-4-25 12:36:16 | 显示全部楼层 来自: 山东
_WVbBi 发表于 2016-4-24 12:20
谢谢,楼主,冒昧提一个问题!我妈是肺癌脑转,9291对肺部表现出色,但是对脑部就是一般。那么想问的是,92 ...

9291剂量在100毫克可以通过血脑屏障进入脑部。
蝴蝶想要挣脱茧的束缚,需要慢慢等待,等待黑暗和痛苦降临,然后默默承受着一切。它们心中有美丽的梦想,也深深明白,苦难是必经之路.........
_WVbBi  硕士二年级 发表于 2016-4-25 13:21:07 | 显示全部楼层 来自: 湖北武汉
已经100还联特,MR显示肿瘤只是没进展,体征也没有改善。
不幸临门,有幸至此!
漓江渔翁  高中三年级 发表于 2016-4-25 15:29:15 | 显示全部楼层 来自: 广西桂林
谢谢楼主分享!!!求教:"9291剂量在100毫克可以通过血脑屏障进入脑部。"
有临床数据吗?

点评

谢谢楼主分享。  发表于 2016-5-3 14:21

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