本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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6 g0 C6 q. J+ [1 G5 s B h$ `* Y% Y达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明5 \& T+ S) U7 _5 z
1简介+ T2 F/ z- x- T. z0 X( n; t5 b
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
2 y5 W {6 U) u$ P1 t" u1.1分子结构式/ I; E0 G: {; E6 I4 ?9 U! X
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1.2分子量488.0
9 H: |. }4 u2 P0 ~' U5 J9 P1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O1 G! }, i, E" a% M
1.4临床药形态 游离碱
( [7 C8 U5 v4 E# S( Z5 N& _; {0 [1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
4 B) v- w' p0 ], O( {+ u! a2剂量和给药方法
4 r5 a) B0 d; V$ \7 \- ^   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。; R$ m9 ]6 E3 [ w
3 药代动力学
2 i3 T8 C3 i7 ]  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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- j% ^' U4 e' K4 非小细胞肺癌相关临床试验! o. j! E2 K9 A. c
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中) i/ J+ w1 Q! Z" J) R3 s' c3 v2 `
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
" K6 }) X4 A+ {5 M(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中); Z9 O1 C' A( q h! O
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
1 T- ~6 L( [+ `7 t! {8 v; X- J(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
/ E! c2 C; m9 q/ z+ H Rhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
0 |! u7 e/ @& ]2 T8 b(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
3 n4 `: b8 Z! n ?, z7 Chttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
# S# ]5 G- L% ]# j' g* D# {& d(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
9 e# @" V2 g/ I( `5 d, @ A' N* S(1期临床,已结束)
! x& G8 o2 v" n I. }3 w% p0 c- }1 chttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
8 I: j* J$ s1 B& G9 T2 K(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)8 G0 t% \' ?; Q, J/ c0 C% ]
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
9 {( ?2 f4 M: D! `(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
0 W* s2 l/ G6 p9 Q4 h2 uhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
, S$ T7 k& C# ~4 z5 副作用和处理
: f/ b8 |: P0 B* m+ {. S& H5.1 副作用" `: w J7 v' R+ O; o
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5.2副作用处理& k" \# h: X8 o7 J9 p
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。2 [4 u' T) Z/ R$ ?9 i) D
注:易蒙停的使用
+ B8 H9 v$ _8 ~易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
4 v4 p6 P) R1 x4 _7 P- |若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
& |9 y" F+ t4 e e$ [ D' c. G- W避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
9 a* \- X8 e' D; u- v5 f注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。# F! R( p! `8 D5 | x; w
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。5 `$ T# u* [6 G
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
5 S$ h3 H) T5 Z u; s轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。+ x" t+ Y3 ~1 J* O: s7 c; r' m7 x
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
6 q2 t3 b( F# R; ^ K0 A W(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。' o3 Q' i/ Q" j4 d: k( U1 J; Z' l
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。8 V( I5 w& G E! m( Q, G0 t
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。6 R7 }$ `- t/ y# n3 @# D3 W8 S
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
" N/ L2 P& u) D m(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。- V7 g6 Z2 y k1 }
(7)便秘:火龙果、杜密克等。
p; x! f; A3 a$ u J(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
" h0 j. L% ^ ]" \' C: U: p, v) @(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
0 V: L. u5 n. U+ A* `8 S(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。1 N0 `# V3 O; w/ ]8 }; Z
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。1 q* N' f) |, E/ \0 k
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。% Q+ e8 X7 c) ?* I0 \
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
& u- v, i2 ~5 s0 u8 Z(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
1 `" o+ ~, Q! t(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
/ E, B/ Y9 ?3 Z: c0 u- a8 r% k6药物相互作用* Q6 L3 K4 o4 G- n" B, j: f+ b' G0 ^
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
* |; L( Z2 B. s0 s/ T: d强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):+ Q( X; P( ^0 S; W2 M
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。$ I! B x7 P. L; C
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):7 h, \4 J6 M* Q4 G/ m7 h; ?
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。% @1 r; |; I" ?+ s7 `
7 临床有效率
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