本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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; A+ L: i, U2 M; r, s达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明/ X- ]2 o7 L+ p
1简介0 B) x( p" O* U
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
# M5 c; k% @4 |1 e1.1分子结构式* z9 p( f$ X; S* u1 i& F3 s6 H
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1.2分子量488.0
9 r* \2 D+ Y8 d0 z9 L6 @' `1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
6 n* B. I, y8 }" C3 e1.4临床药形态 游离碱$ T$ g) [2 s4 {" @3 L& o2 Y
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）1 C- Z* `! V, l
2剂量和给药方法
( r' Z( c$ k% N j+ x; S' M   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
+ Q( v: v) ]& L' D; x7 A3 药代动力学
" h3 O$ r' `3 n. D1 @2 H$ a* Y  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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4 非小细胞肺癌相关临床试验, C) |6 B* i. t- j' b( R' k! V- d' U
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）6 m) |4 j) ?* P; P2 V, F
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
+ ^9 G7 C+ I' ^8 J, w/ H2 k（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）( y+ B4 ]6 }# \- i4 W- l
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=31 H. Q6 r$ ]) Y' C* w
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中） y4 x5 p3 s2 V5 s7 \* X; P
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=63 P; K% z/ e1 x/ U1 {/ _
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
0 M( Z5 D' k+ A# e3 Zhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14- W+ g, X/ |3 N4 ^0 _$ J( |- o) ~
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors+ a( c9 X; D& u. ]
（1期临床，已结束）- D- c0 k2 S/ m% ]: ^- i
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
# P, L/ }; P5 B/ K（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）+ ?$ M/ n4 Y) M' u" F
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
* Z! a: C* Y. R3 T8 j6 l（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
7 D/ y! q5 Y& J/ Phttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
1 o8 A: t! x! Y" F# b( i5 J$ \5 副作用和处理8 D' G+ z1 O% v9 B8 ^2 }
5.1 副作用' C7 w8 u' p- x
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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% C* J4 I" \) I, Z5.2副作用处理. i/ f9 q+ O6 c) K: s& I2 a
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
! d6 a! V& K; }注：易蒙停的使用
* u$ g% l; F7 W0 g1 t) f- x易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。- V' b6 o) [. `. R; `. U
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
: \- V0 u q! r( a- K+ K避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。" |! B; h! }, g `% o4 g, {: Y! ~
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。" G, x: i+ I/ V; K/ L, x
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
) u# U8 H0 [; N+ V. e" b（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
6 L' k }) O1 @) ^6 F; g- \! `6 z轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。1 p) }$ I* E1 @
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。" A- M2 @: r; d4 y& n p
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
' i* H% K: m) t保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
. V" H" N9 L# A; p+ L4 D" h（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。: e8 Q( x8 O0 l! v+ I
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
/ F# g0 z! l! }1 d( |6 f/ s& l（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。$ |+ ~9 X |2 N/ G5 \
（7）便秘：火龙果、杜密克等。
. x- Z H2 N! h1 ?/ P7 ]! e9 w（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。8 K7 ?; y' c" Z) h U6 ~% A d
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。; Q& {& M h! Q+ a" t9 j6 _
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。+ v8 Q) Z3 j+ W) \ y
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。3 J+ e n: u F: t: ~! R
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
5 [8 z% X2 c. Z! d) k1 R6 x) X4 p（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。; F) y& S* x, G
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。 z# E4 f" @% ?! j. z! u
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。* F- P5 n' S, ^4 v1 @( X! Q# v
6药物相互作用
% f+ s8 e+ H4 s! b2 }   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。5 d! s6 r M. J- U% r
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
2 f. S% U h5 y [7 r- F阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。5 H% b8 U% q/ \
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
( R' s" k2 I6 B/ @+ o- `$ F利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。. e4 R X9 e f; k2 T, w) L
7 临床有效率5 m% k% D! n2 }& f, ^( [
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