本帖最后由 bright 于 2017-3-7 21:00 编辑
(9) 如果不会耐药,那该多好
随着，2001年第一款酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼被美国FDA批准以来，肿瘤治疗也逐渐地步入了靶向时代。这应该是21世纪，科学家给人类的一份大礼。随后的十年内，针对各类肿瘤（肺癌，肝癌，肾癌等等）的靶向药，相继上市。作为肺癌专区的坛友，我们自然最关心的是易瑞沙和特罗凯。
在论坛里，我们俗称特罗凯和易瑞沙为一代药（当然，还有我们的凯美纳），其实在国内外的专业期刊中，并没有“一代药”这个说法，应该叫“第一代EGFR-TKI”更为恰当，而吉非替尼和厄洛替尼（当然，还有我们的埃克替尼）都是属于“第一代EGFR-TKI”的。
第一代EGFR-TKI中的“EGFR“，大家都很耳熟，属于我们应用靶向药物时的一个入门基础知识，也是我们对靶向药进行分类的一个根据。那么，我们常挂在嘴边的EGFR到底是个什么概念？在现在这个网络时代，大家随便百度下就知道EGFR的概念，以及和HER家族的关系等等这些基础知识，这里也没必要赘述！可总结为一句话，EGFR的活化，导致下游通路信号的传递，导致癌细胞的发展、转移......
第一代EGFR-TKI中的“TKI“, 其英文全称是Tyrosine Kinase Inhibitor，既酪氨酸激酶抑制剂。可见靶向药的本质，其实就是一种抑制剂，没有什么太多的神秘面纱，有点像洲际拦截制导导弹，这可能就是”靶向“两个字的来由。EGFR-TKI通过与ATP或底物竞争性结合胞外的配体结合位点，阻断EGFR分子内酪氨酸的自身磷酸化及酪氨酸激酶的活化，抑制EGFR同源或与ERBB3异源二聚体的形成，从而抑制EGFR激活，阻止下游信号转导，抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡、抑制血管生成和转移。
以上这些，只是利用业余时间对过往的知识点进行了梳理，写得比较粗糙，也请大家谅解。我们家，14年确诊，当时确诊时就查出了是EGFR外显子的19缺失突变（就是EGFR19突变），应该对EGFR-TKI非常敏感，可有效地抑制EGFR，控制肿瘤。但是，中国的医生还停留在化疗时代，第一反应就是有转移，不能手术，那就化疗呗，化疗不行再上靶向药呗。现在这个社会，有病找医生，大病找大医院的大医生，这应该是共识吧！但是，2年半的求医经历，告诉我们，答案是，错！错！错！在中国，看肿瘤，得靠自己！医生看病，依据的都是某某某治疗规范，但是每个人的情况不一样，你拿那一个全世界都在用的治疗规范来应付我们，如果孔老夫子在天之灵，他都看不下去了，2000多年前的他，就提出要因材施教，因地制宜，这才是现代精确治疗的精髓！但是，谁叫他们有某某某治疗规范傍身呢，即使病人没有得到妥当的治疗而受多余的病痛，他们也没有责任，就好像打仗只吃苦老百姓！
做了2期化疗，方案是培美曲赛+顺铂，一期是21天，从CT和血象来看，效果还是不错的，医生当时也表现地非常得意洋洋。但是，其中的痛苦只有病人自己体会的到，没食欲，没力气，恶心呕吐，便秘、发热.....对此，我们作为家属，不能坐视不管，以强硬的态度换回吃靶向药的方案！自此，我们告别了化疗时代，我们也享受到了靶向时代的红利！！
我们吃的是特罗凯，在我们的坛里肯定是明星药物。在它的帮助下，我们重新过上了幸福的生活，幸福得可以把这过往都忘记，如果时光不可以倒流，就让这一些随风而去！！！
但是，吃到后面，大家都会发出同样的感慨，如果不会耐药，那该多好！！
那么，为什么会出现耐药呢？时间也不早了，下次再和大家交流吧，时光宝贵，特别是和家人在一起的时候，名利乃身外之物，这份温暖的亲情才是这个世界给你的最好的礼物！！且行且珍惜！！！
本帖最后由 bright 于 2017-3-18 08:22 编辑
(10) bright家特罗凯耐药原因之一，------T790的出现
特罗凯带来的幸福时光持续了将近1年，预料中的耐药也如期而至。耐药的出现，打乱了原先的治疗方案，也打乱了暂时宁静的生活。其实，吃特罗凯期间，治疗方案很简单，一天一片特罗凯而已，那时也不知道什么轮换，也知道什么停顿式服药，就是每天一颗药，一天也不敢断，就这样持续了一年。
耐药出现的指证有，ct显示肺部原发进展，原先正常的CEA超标，其实体感还好，也没有什么急症需要去医院处理的。那时的我们，还十分看重医生的意见，定期复查，而且每次复查的结果都给主治医生过目，听候他的发落。耐药出现后，医生的建议就是化疗。要么换药，吃凯美纳（什么逻辑啊，医生的专业课是美术老师教的吗？！）当初也是不懂，耐药后，不想化疗，特罗凯接续吃着，中间又是看中医，又是做生物免疫，一大家子的人折腾了好久。
最后终于有一个小医生偷偷地建议我们可以吃传说中的9291，我们开始将焦点放在9291上，后来又咨询了一名上海权威的呼吸内科专家，他也支持我们吃9291，而且吃非正版的就可以，化疗可以当做再往后的招数，也才让我们下定决心开始讲特罗凯换成了9291.吃了一个月，原先超标的CEA,马上回到正常，指标变化如下表：
时间
治疗
CEA
(0-5)
CA125
(0-35)
角蛋白19
(0-2.08)
鳞状SCC
(0-1.5)
神经特异性酶(0-25)
CA199
(0-37)
2015.12.28
-2016.1.28
特罗凯
6.75
374.3
24.06
2.6
7.4
5
2016.1.29
-2016.3.1
9291（80mg）
2.4
-------
58.90
1.4
13.2
4.6
从这个表中可以看出两个问题，
第一：9291可以明显地降低CEA指标，说明了T790的存在。（后来，迟来的基因检测报告也说明这一点）
第二：T790不是我们家特罗凯耐药的唯一原因，CA125、角蛋白等指标的超标说明还有其他的肿瘤信号逃逸路线。（关于这点，我会在下一个帖子中讨论）
T790属于EGFR的二次突变，T790的存在阻挡了厄洛替尼与EGFR的结合，国外的学者形象地将T790比作守门员。这个时候需要有一定的外力干预，限制该守门员的活力，而9291就是这个外界干预。
那么被称为9291的神药真那么神吗？怎么用它才是最好？
请关注下一贴！
本帖最后由 bright 于 2017-3-18 08:27 编辑
（11） bright家特罗凯耐药原因之二，-----cMet
听从了名医了指点，也吃上了YL9291，原本期待又是一段长久的幸福时光，但是也没有那么简单。
其实，从体感上来讲，除了偶尔咳嗽，身体没有其他任何不适，每次到复查的时间去检查，总是满怀信心的去。在开始吃9291的头两个月里，还能完成每天5公里的徒步走，感觉身体马上能恢复，感觉另一个励志故事就要发生。但是拿到指标单后，有点疑惑，CEA是降了，而且又一次回到了正常范围内，但是其他的，以前根本就不关注的指标仍然超标，而且比特罗凯时期还要厉害, 具体指标如下，
时间
治疗
CEA
(0-5)
CA125
(0-35)
角蛋白19
(0-2.08)
鳞状SCC
(0-1.5)
神经特异性酶(0-25)
CA199
(0-37)
2015.12.28
-2016.1.28
特罗凯
6.75
374.3
24.06
2.6
7.4
5
2016.1.29
-2016.3.1
9291
2.4
-------
58.90
1.4
13.2
4.6
2016.3.2
-2016.4.2
9291
1.33
400
99.61
0.7
17.0
5.5
2016.4.3
-2016.4.22
9291
0.79
244
----
-----
-----
4.0
头3次的9291检查结果，非常满意，但此处的满意是出于我们当时的无知。天真地以为CEA就是权威，其他都是浮云。美丽的泡沫早晚是要破的，这根刺就是大量胸水的出现。大量胸水+除CEA外其他指标的严重超标，我们有一次进入了久违的医院，开始艰难的“大禹治胸水”。
胸水的治疗经验，以后在更新帖中会具体介绍，今天的重点是引出我们的第二个耐药原因cmet。胸水的出现，让我们再一次进入了与医生博弈的阶段，进入了治疗方案重新探索的时期，期间又是各种坎坷，各种尝试，各种失败。憨叔曾经有一句话“十试九输”，很精确地概括出了我们在抗癌路上的曲折，每一次尝试都带着一丝希望，每一次的失败让会让人沮丧，但是宝贵的经验总结一直在增加，付出总还有回报的时候。
转折点出现在与184的联合。连续几个月的胸水处理不成功，我们开始对9291产生了深深的怀疑，口口相传的美国神药在我们身上似乎没有那么神奇，我们反而有开始相信最初给我们带来美好时光的特罗凯，但是单药特罗凯显然行不通，于是我们尝试特罗凯+184的方案。采用184的原因有两个，1、它是又一个神药；2、重新做的那份免疫组化中cmet有一个+，当时医生告诉我们一个+不能算阳性，我们也没有第一时间上cmet的抑制剂，但是这个时候不得不上了。重新吃上特罗凯之后，皮疹再一次卷土从来，184的腹泻和高血压也是来势汹汹，但是不管怎么样我们坚持了一个月。复查的结果还是喜大于悲，一直以来最困扰的胸水产量减少2分之1：原先胸水每月抽一次，每次都是3000ml，这次只有1000多ml了，说明胸水的得到了控制。指标方面，ca125，角蛋白等指标也出现了回落的趋势。那时，虽然很艰苦，但是还是苦中带有喜悦。由于除了CEA，其他指标还超标厉害，我们接下来的方案，换成了9291+280，这个方案是目前我们尝试的最舒服的方案，副作用小，而且关键是一个月的复查，指标非常漂亮，胸水也只有几百ml了（不用处理了），指标具体如下，
时间
治疗
CEA
(0-5)
CA125
(0-35)
角蛋白19
(0-2.08)
鳞状SCC
(0-1.5)
神经特异性酶(0-25)
CA199
(0-37)
2016.6.3
-2016.7.12
特罗凯(Y)+184
0.91
62.45
59.01
8.00
36.95
----
2016.7.15
-2016.8.20
9291+280
1.16
35
1.08
2.4
5.7
-----
一个月的9291+280，又给了我们靶向时代该有的信心。自此，我们告别了一月抽一次胸水的艰难时期，但是最重要的是，坚定了我们接下来的战斗思路----靶向，自救。
以上的治疗回顾，有力地证明了cmet在特罗凯耐药过程中的地位。一代EGFR抑制剂的原因很多，T790，cmet，HER2，v，PI3K，tp53等等，但是其中对概率最大的两大耐药原因是T790和CMET, 其比重分别是50%和25%，这也是为什么论坛上，9291+184和9291+280，成为一代耐药后，盲试的首选方案。
在单药不行的情况下，不要立马否定该药，可能只是暂时没有找到合适的联合方案而已！神药不神，不是神药不行，很有可能神药需要其他药的辅助，才能发挥其最大的神力！！
请问280是什么药物?
280是一种cMET抑制剂。
除了280，cMET抑制剂还有很多，如PHA665752，ARQ197，SGX523，JNJ38877605，crizotinib，EXEL2880,XL184，MGLD265，MK2461，K252a, MP470......
bright 发表于 2017-3-9 07:16
（11） bright家特罗凯耐药原因之二，-----cMet
好贴顶一个!谢谢楼主的靶向用药分享,我爸目前也在9291联合184中,密切关注楼主家后续治疗!
有几个问题想请教下楼主:
一.你家9291联合280时，280每个阶段的具体用量，是先用的200*2，后面减量至150*2了吗，280的确是好药,我家总共用了22个月,主要的副作用是白蛋白减少;你家使用184时间不太长，目前在用的辅助药有哪些呢？你家D-二聚体值正常吗？根据我爸的使用经验，我爸在特罗凯联合184的5个月后出现了胃口变差的副作用，目前胃口都不太好，建议你家密切关注胃口变化；
二.关于氧气机的使用,你家是购买的哪种氧气机呢?目前每天使用多长时间呢?
三.没有看见你家的确诊跟治疗前的详细情况,你家有病灶吗,手术过吗,有别的转移灶吗?靶向治疗期间除了定期监控肿瘤标志物外，有CT的对比值吗？你家评估靶向药有无效果的依据只是肿标跟体感吗？
Amy263 发表于 2016-8-25 16:33 static/image/common/back.gif
我家目前是特联184，后期希望184耐药后280会有效
您好，您家有脑转或者骨转的情况吗？特联184的副作用是否会特别严重？我父亲脑转骨转，现在只在吃特不敢联184怕副作用受不了
爸爸最棒 发表于 2017-3-9 10:54
好贴顶一个!谢谢楼主的靶向用药分享,我爸目前也在9291联合184中,密切关注楼主家后续治疗!
有几个问题 ...
请教不敢当。
回答如下：
1、辅助药请参考憨叔帖子，不必赘述。
2、氧气机，随便买一台医用级制氧机就可以。
3、指标敏感，不考虑ct。
与命抗争 发表于 2017-3-9 11:10
您好，您家有脑转或者骨转的情况吗？特联184的副作用是否会特别严重？我父亲脑转骨转，现在只在吃特不敢 ...
184的作用是比较多，但是也不是没有办法，还是有应对的措施的！
与命抗争 发表于 2017-3-9 11:10
您好，您家有脑转或者骨转的情况吗？特联184的副作用是否会特别严重？我父亲脑转骨转，现在只在吃特不敢 ...
184不是针对骨转的药，关键是靶点要对上。你们家可以多关注下299804,3759等入脑强的靶向药。