TP53基因控制（转载）

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重大发现：他汀类药物抗癌！ (转载)

重大发现：他汀抗癌！科学家证实p53突变的一条促癌通路与他汀的降脂通路相重合，降脂亦可抗癌！
一、p53基因是与癌症联系最紧密的基因，在所有人类肿瘤中，超过50%都发生了p53突变。现在医学上对p53突变毫无办法，目前还没有一款针对这个突变的药物获批。但是现在科学家在p53基因的下游找到了对付它的办法。
最近，哥伦比亚大学的Carol Prives教授领导的研究团队，找到了一条由p53基因控制的信号通路——甲羟戊酸途径。当p53基因发生突变而功能缺失时，甲羟戊酸途径便会失去控制了，会增加肝癌的发病风险。
而科学家还惊喜的发现，目前一款被广泛使用的降脂明星药物——他汀，正是靶向这条甲羟戊酸途径的，并且证实阿伐他汀治疗癌症确实有效。这项研究成果发表在国际顶级期刊《细胞》上。
二、p53基因突变之所以与癌症如此紧密，是因为它的功能实在太重要了。事实上，p53基因是人体的守护神，它具有引发细胞周期阻滞、DNA修复、细胞凋亡等过程的功能，这些过程是防止癌症发生的重要手段。
此外，p53基因在衰老、血管生成、自噬、代谢调控中发挥着重要作用，这些过程也与癌症有关。
p53基因所参与的生物过程。而一旦这个守护神出了意外（突变），出现了功能缺失，那问题就大了。
因为是功能缺失突变，现在还没有很好的办法来弥补其缺位。
既然针对p53突变本身不好下手，科学家就将目光转向了p53基因所控制的下游。
2012年，Carol Prives教授团队发表在Cell上的一项研究指出，在p53突变的乳腺癌细胞中，很多与甲羟戊酸途径相关基因表达被上调了。
三、2016年，Nature Reviews Cancer上的一篇综述详细总结了甲羟戊酸途径与肿瘤的关系，并指出激活这条通路可能可以促进肿瘤的发生。
而这条代谢途径的主要产物就是甾醇类物质，如大家熟悉的胆固醇，以及非甾醇类异戊二烯。
高胆固醇是引起高血脂的主要原因之一，会引发诸多心血管疾病。
他汀是一种非常有效的降脂药，它能抑制HMG辅酶A还原酶，能有效降低胆固醇的含量，减少心血管疾病的患病风险。（他汀药物靶点的发现有一段传奇的故事）
而HMG辅酶A还原酶正是甲羟戊酸途径的限速酶，也就是说他汀是靶向甲羟戊酸途径的！
而且，一直有报道指出，服用他汀药物与多种癌症死亡风险降低相关，包括前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌和肺癌。
这些证据显示他汀可能确实有治疗癌症的效果，并且还与p53突变有关。但是若不能在机理上给予证明，那一切假设都是建立在沙滩之上。
四、p53突变与他汀的交汇点似乎在甲羟戊酸途径上。
Carol Prives教授团队继续探索了p53基因与甲羟戊酸途径及肿瘤的关系。
她的团队先在细胞和小鼠体内证明 p53基因确实能抑制甲羟戊酸途径。检索肿瘤数据库中也发现， p53功能缺失突变的肿瘤细胞中，甲羟戊酸途径更加活跃。
在肝脏中，由甲羟戊酸途径生产的胆固醇占到了人类全身胆固醇的80%，而p53突变在肝细胞癌中非常普遍。
这可能暗示着p53突变与甲羟戊酸途径及肝细胞癌有密切的关系。
于是，他们构建了一个小鼠肝癌模型，证实p53确实能在早期抑制肝癌的发生，而在这个抑癌程序启动的过程中，甲羟戊酸途径受到p53的严格控制。
当p53失去功能时，肝癌被迅速诱发，而甲羟戊酸途径也被明显上调。
有意思的是，在p53突变的小鼠体内，用其它方式抑制甲羟戊酸途径，肝癌的发生便不再发生了。并且，用阿伐他汀治疗小鼠，同样也能明显限制肿瘤的生长！
阿伐他汀能有效治疗肝癌
这说明p53突变引起的肝癌是甲羟戊酸途径介导的，而甲羟戊酸途径的去抑制对肝癌的发生来说是必需的。
五、p53是如何抑制甲羟戊酸途径的呢？
研究人员通过qChip的技术，鉴定到一个叫SREBF-2的蛋白会受p53基因的影响。
这个SREBF-2蛋白是甲羟戊酸途径的主要调节子，平时并不具有转录活性。只有当SREBF-2蛋白感应到信号，变成一个成熟的蛋白时，才具有活性，会启动甲羟戊酸途径。
SREBF-2蛋白的方式就是阻止它变成熟。但是，科学家又发现P53蛋白与 SREBF-2并不能直接作用，需要假“他人”之手。
这个“他人”就是胆固醇转运蛋白ABCA1。p53基因会激活ABCA1基因的表达，而ABCA1蛋白便能阻止SREBP-2蛋白变成熟，进而抑制甲羟戊酸途径了。
研究人员在癌症数据库中查询也发现，在p53突变的肝细胞癌中，ABCA1基因的表达水平低于正常水平。这说明ABCA1基因很可能也是一个重要的抑癌基因。
当敲除小鼠的ABCA1基因后，成熟的SREBF-2蛋白更多了，肿瘤的发生也更加迅速了。这证实了ABCA1基因的抑癌功能是确实是通过抑制SREBF-2蛋白来发挥的。
此外，在肿瘤数据库还发现，在结肠腺癌和乳腺癌中，ABCA1基因的表达也是下调的。这表明这条肿瘤抑制机制可能是普遍存在的。
这个研究证实，p53基因能通过控制甲羟戊酸途径来抑制癌症的发生。在p53基因功能缺失的肿瘤中，抑制甲羟戊酸途径的可以达到抗癌的效果。
六、上述研究为科学家开发专门针对甲羟戊酸途径的抗肿瘤药物提供了指导，考虑到p53突变的普遍性，这个策略的前景可能非常广阔。
而普遍使用的他汀类药物正是作用于这条途径，这为他汀抗癌的作用做出了强有力的证明。
作者指出，p53突变可能可以作为使用他汀类药物的生物标志，用于其他癌症的治疗。
七、参考文献：
[1] Parrales, A., & Iwakuma, T. (2015). Targeting Oncogenic Mutant p53 for Cancer Therapy.. Frontiers in Oncology,, 288-288.
[2] Sung-Hwan Moon., et al (2018). p53 Represses the Mevalonate Pathway to Mediate Tumor Suppression. Cell doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.011
[3]Joerger, A. C., & Fersht, A. R. (2016). The p53 Pathway: Origins, Inactivation in Cancer, and Emerging Therapeutic Approaches. Annual Review of Biochemistry, 85(1), 375-404.
[4]Freedpastor, W. A., Mizuno, H., Zhao, X., Langerod, A., Moon, S. H., Rodriguezbarrueco, R., ... & Prives, C. (2012). Mutant p53 Disrupts Mammary Tissue Architecture via the Mevalonate Pathway. Cell, 148(1), 244-258.
[5]Mullen, P.J., Yu, R., Longo, J., Archer, M.C., and Penn, L.Z. (2016). The interplay between cell signalling and the mevalonate pathway in cancer. Nat. Rev. Cancer 16, 718–731
[6]Shuyuan Guo., et al. (2019). Endogenous cholesterol ester hydroperoxides modulate cholesterol levels and inhibit cholesterol uptake in hepatocytes and macrophages. Redox Biology, doi.org/10.1016/j.redox.2018.10.