胃癌靶向治疗新时代

1、《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗中国专家共识》草案摘要

组织单位：中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）
                         中国抗癌协会胃癌专业委员会
                         中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会
执笔人：北京大学肿瘤医院 沈琳 上海交通大学医学院附属瑞金医院 张俊　　


　　胃癌为我国高发消化道恶性肿瘤，总体预后不佳，亟待提高综合治疗效果。已证实，抗人表皮生长因子受体2（HER2）单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗在HER2过表达晚期胃癌患者中的疗效显著优于单纯化疗，这为晚期胃癌的治疗提供了新选择。本专家共识将就HER2阳性晚期胃癌接受靶向治疗特别是曲妥珠单抗治疗中的相关问题进行阐述。

　　HER2在胃癌中的表达及其临床意义

　　由于胃癌与乳腺癌间的生物学差异，且胃癌的异质性尤甚，同时HER2蛋白在胃癌细胞底侧膜和侧膜染色的特征，在之前研究基础上针对胃癌的新评分标准被改良制定。不过，HER2过表达作为胃癌预后判断标志物的价值，尚需在统一评价标准的前提下，开展大样本研究加以明确。

　　抗HER2治疗的临床研究及证据

　　目前，以HER2为靶点的分子靶向药物主要包括：抗HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼）以及药物偶联抗HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗-DM1）。其中以曲妥珠单抗的临床证据最为充分，包括多项Ⅱ期研究及Ⅲ期ToGA研究等。ToGA研究证实，曲妥珠单抗联合顺铂加氟尿嘧啶类标准化疗方案，能显著提高HER2过表达胃癌患者治疗反应率（47%对35%，P=0.0017）、延长总生存期（13.8个月对11.1个月，P=0.0046，HR=0.74）和无进展生存期（6.7个月对5.5个月）；对于HER2高表达组（IHC2+且FISH阳性或IHC3+），曲妥珠单抗联合化疗的中位总生存期为16.0个月，单纯化疗则为11.8个月（HR=0.65）。

　　基于此，2010-2011年，欧洲、美国及日本相继批准曲妥珠单抗用于联合氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）加顺铂一线治疗HER2阳性转移性胃或胃食管连接部癌。目前类似申请已递交至中国SFDA。2011年，中国卫生部公布的《胃癌临床诊疗规范》推荐，对HER2阳性胃癌患者可考虑在化疗的基础上，联合使用曲妥珠单抗。

　　曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌的中国专家建议

　　1.胃癌HER2表达状态评价

　　对拟接受曲妥珠单抗治疗的胃癌患者，治疗前必须检测肿瘤HER2表达状态。胃癌组织HER2检测及判定应在具备标准HER2检测条件并具有良好内、外部质量控制的病理实验室，由具资质的实验室技术人员及病理医师进行。胃癌HER2检测步骤、评价标准、病理报告及相关注意事项参照《胃癌HER2检测指南》进行。HER2检测方法主要包括免疫组织化学染色（IHC）及原位杂交技术（ISH），相关检测需选用由SFDA批准的试剂盒。胃癌细胞存在较高的异质性，HER2表达多见于底侧膜或侧膜，呈“U”型特征性表达，与乳腺癌不同，因此乳腺癌HER2评分标准不适用于胃癌。当IHC结果为2+时，需行原位杂交检测明确HER2基因扩增情况，以辅助判断肿瘤HER2状态。目前胃癌标本HER2检测流程应参考《胃癌HER2检测指南》的推荐。检测方法应首选IHC，当IHC结果为2+时，则进行ISH检测，IHC结果为0或3+时均不需要再行ISH检测。

       其他值得注意的问题 建议在所有晚期胃癌患者中，开展HER2的IHC检测。对胃镜活检标本而言，应避开变性坏死部位。多点活检有助于提高检测准确性，数量不必只限于6~8块。就目前文献报告的数据而言，中国胃癌患者HER2阳性表达率不高，鉴于基因表达受转录因子、甲基化、基因突变、翻译及翻译后修饰等多种因素影响，阳性结果的判断还涉及检测方法、检测标本、结果判断标准等多种因素。用IHC技术检测HER2蛋白表达，受标本保存、蛋白变性、抗原修复、读片者判断等因素影响，一定程度地影响了检出率。ISH作为一种基因检测手段，无论HER2最后是否以蛋白形式表达，均可被检测。就此而言，ISH似能补充更有价值的信息，但相对较高的检测费用影响了常规应用。就诊断标准而言，HER2阳性的判断在胃癌中界定的范围与乳腺癌不同。目前可知的信息是，HER2表达率越高，从曲妥珠单抗治疗的获益越明显。从目前已有的数据可知，HER2在肠型胃癌及胃食管连接部癌中表达水平较高。故对肠型胃癌和胃食管连接部癌，尤应重视HER2检测，对其中IHC1+，结合患者疾病特征，可考虑行ISH检测。IHC1+且ISH阳性患者与抗HER2治疗疗效的关系，值得进一步探索。需提醒外科医师注意的是，胃腔中的胃酸或消化酶等可能降解膜蛋白，影响HER2检测结果的准确判断，建议胃癌手术标本在离体后应尽早使用10%中性缓冲福尔马林（即4%中性缓冲甲醛液）固定，以确保HER2检测结果可靠性。现有初步研究结果表明胃癌原发灶、转移淋巴结、远处转移灶三者HER2表达状态基本一致。必要时，可通过检测转移淋巴结、转移灶准确判断HER2表达情况。
　
　　2.曲妥珠单抗给药前筛查、治疗流程和不良反应

　　无法切除的进展期或转移/复发胃癌患者，在拟行曲妥珠单抗联合顺铂加氟尿嘧啶类标准化疗方案前，须接受筛查及全面评估（见下图）。


　　曲妥珠单抗应联合顺铂加氟尿嘧啶类标准化疗方案治疗无法切除进展期或转移/复发胃癌患者时，曲妥珠单抗剂量为负荷剂量8mg/kg（静脉滴注，90min），维持剂量6mg/kg（静脉滴注，30～90min），每3周重复。每周期用药开始前需常规进行病史、体格检查、血常规及血生化评估。每3月行超声心动图或放射性心血管造影检测，以左室射血分数（LVEF）为心功能评估主要指标。当LVEF较治疗前绝对值下降≥16%或低于正常范围且较治疗前绝对值下降≥10%时，应推迟曲妥珠单抗治疗4周，并每4周复查LVEF。若在推迟治疗后4～8周内LVEF恢复至正常范围或较治疗前绝对值下降≤15%时，可重新开始曲妥珠单抗治疗。当累计推迟超过8周或中断治疗3次以上时，应终止曲妥珠单抗治疗。当患者在治疗过程中任何时间发生下列情况，应终止曲妥珠单抗治疗：充血性心衰、左室功能明显降低、严重输注反应、肺毒性及疾病进展。

　　曲妥珠单抗最常见不良反应包括心脏毒性、输注反应和肺毒性。

　　3.晚期胃癌的二线治疗

　　曲妥珠单抗用于晚期胃癌二线治疗尚无明确临床依据，但鉴于在一线治疗中的证据及晚期胃癌二线治疗的获益，《NCCN胃癌临床实践指南》也推荐曲妥珠单抗联合化疗用于胃癌二线治疗。目前，可尝试将曲妥珠单抗用于HER2过表达且既往未接受过抗HER2靶向治疗晚期胃癌二线治疗，但需与患者充分沟通，并获取知情同意。

　　总之，目前中国晚期胃癌患者的预后差，曲妥珠单抗ToGA研究的成功，让我们看到了晚期胃癌个体化治疗的希望。明确胃癌分子分型，有望为患者制订更加个体化的治疗策略，改善患者预后。希望借助于《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》的推广，提高临床医生和患者对HER2阳性晚期胃癌的关注，使更多的中国胃癌患者获益。

2、胃癌靶向治疗新时代

    2012年10月13日，中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌分子靶向治疗论坛暨曲妥珠单抗（赫赛汀®）胃癌适应证上市会在上海盛大举行。在CSCO主任委员、解放军八一医院秦叔逵教授，北京大学肿瘤医院沈琳教授和四川大学华西医院步宏教授的主持下，数十位国内外知名专家与数百位参会者从临床和病理的角度分享了胃癌从传统治疗到分子靶向治疗的演变历程，并共同见证了曲妥珠单抗引领下的中国胃癌分子靶向治疗时代的到来。

诊疗进步难敌胃癌危害
沈琳教授指出，胃癌作为常见的恶性肿瘤之一，严重威胁全球人群的健康。

    事实上，与既往相比，胃癌诊疗已经取得了长足的进步，但是许多诊疗需求依然未被满足。超声内镜（EUS）、腹腔镜和正电子发射断层扫描CT（PET-CT）的出现使诊断技术水平不断提高，但其局限性却无法回避。手术仍是目前治愈胃癌的唯一方法，但是仅半数局部病灶患者能达到R0切除的目标，而非R0切除预示患者预后较差。在化疗方面，包含氟尿嘧啶、一种蒽环类和顺铂的三药方案被证实能达到一线治疗的最佳生存获益。此外，术后辅助化疗能延长5年生存期，新辅助化疗还可以使进展期胃癌患者肿瘤降期，但是推陈出新的化疗药物仍无法使晚期胃癌患者的中位生存期超越12个月（图1）。

       由此可见，胃癌诊疗亟待在现有基础上进一步突破，从而为患者带来更多生存获益。

HER2价值从乳腺癌到胃癌

    人表皮生长因子受体2（HER2）包含胞外区、跨膜区（传导信号）和胞内区（具有酪氨酸激酶活性）等3个功能区，其过表达与肿瘤的发生发展密切相关。中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授以最具代表性的乳腺癌为借鉴，阐述了HER2在胃癌中的价值。

     HER2在乳腺癌中的价值已被认可 约20%~30%的乳腺癌存在HER2过度表达或扩增。除肿瘤大小、淋巴结和激素受体外，HER2也是乳腺癌重要的预后因素，能独立预测肿瘤复发和生存期长短，并被现行指南作为危险分层和指导治疗的指标之一。更重要的是，对于HER2阳性的转移性乳腺癌患者，抗HER2治疗的疗效已被众多研究所证实。

  HER2在胃癌中的价值逐渐明晰 与乳腺癌相同，胃癌中也存在不同程度的HER2过表达现象。在ToGA研究中，HER2阳性率[免疫组化（IHC）3+或荧光原位杂交（FISH）+]在接受筛查的胃癌患者中为22.1%，该比例在中国受试者中为22.7%。值得一提的是，一项纳入42项研究、1.2万余例胃癌患者的系统分析显示，HER2阳性可能与预后较差以及预后较差的临床病理学特征有关。HER2还可能是肠型胃癌的独立预测因子。
由此可见，继乳腺癌之后，HER2在胃癌中已成为重要的治疗靶点，从而开辟一种全新的诊疗思路。

ToGA研究首次验证抗HER2治疗的生存获益

   韩国蔚山大学医学院峨山医学中心的尹古康（Yoon-Koo Kang）教授介绍了抗HER2治疗具有里程碑意义的ToGA研究。作为该研究的主要研究者之一，Kang教授对此进行了深入解读。

   ToGA研究设计和结果 ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组[卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）]和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单抗+XP/FP）。结果显示，曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗能显著改善各项疗效指标，总生存（OS，13.8个月对11.1个月，P=0.0046）、中位无进展生存（PFS，6.7个月对5.5个月，P=0.0002）和中位至疾病进展时间（TTP，7.1个月对5.6个月，P=0.0003）均显著延长；临床获益率和客观有效率也显著提高。此外，曲妥珠单抗联合化疗还能显著改善疼痛评分，且安全性与单纯化疗相似。更值得关注的是，IHC 2+/FISH+或IHC 3+的胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗后，生存获益显著延长4.2个月（图2）。

     ToGA研究临床意义 ToGA研究是第一项曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌的大型Ⅲ期临床研究，首次证实化疗联合靶向药物可显著延长进展期胃癌患者生存期，为胃癌从传统治疗迈入分子靶向治疗时代提供了依据。回顾已完成的分子靶向药物治疗进展期胃癌的Ⅲ期临床研究结果，除曲妥珠单抗外，贝伐珠单抗、依维莫司和西妥昔单抗等均以失败而告终。正是基于ToGA研究的良好结果，欧美药品监督管理部门相继批准了曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性转移性胃癌的适应证。中国也于2012年8月批准曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性胃癌的适应证。

国外先进经验：HER2检测已列为常规

       来自韩国的Kang教授和来自英国皇家马斯登医院的希拉·拉奥（Sheela Rao）教授分享了国外HER2阳性胃癌检测和治疗方面的经验。

       韩国经验 外科医生常规对胃癌术后患者予以HER2检测，以便在复发或转移时保留基线数据进行对照；肿瘤内科医生或胃肠科医生则常规对起始诊断为局部进展或无法切除的晚期胃癌患者予以HER2检测。Kang教授建议取10块活检（尤其是胃镜活检）标本进行HER2检测，并强调了重复检测的重要性，因为临床上确实存在一些病例在初次检查和重复检查时出现不同结果的情况发生。

       英国经验 对胃癌患者进行常规HER2检测受到英国病理学家推崇，HER2检测也有严格标准可循。例如，实验室每年至少通过原位杂交（ISH）检测200个样本，由病理学家、临床或生物工程学家、遗传技术人员出具的报告应登记备案；所有实验室人员应接受培训（包括培训课程和完成100例检测报告），所有实验室应进行质量保证，并接受审核，尤其是内部审核。检测时应筛查全部组织，评估来自3个区域的20~60个细胞，HER2/CEP17比值在1.80~1.99之间的临界样本应报告为边界非扩增、HER2阴性；比值为2.00~2.20之间的样本应报告为HER2阳性。当存在单独细胞群的清晰证据时，报告为异质性扩增。基于ToGA研究结果，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）批准对所有HER2阳性胃癌患者予以曲妥珠单抗联合卡培他滨和顺铂治疗，并予以曲妥珠单抗维持治疗。

病理学家谈HER2阳性胃癌的检测

       本次会议的一大亮点在于病理工作者的参与，德国知名病理学专家约瑟夫·吕埃施沃夫（Josef Rüeschoff）教授、复旦大学附属肿瘤医院杜祥教授和盛伟琪教授、上海长海医院朱明华教授、中国医学科学院肿瘤医院应建明教授从病理学家的视角介绍了HER2检测的必要性和成功关键因素，以及中国HER2阳性胃癌检测现状和改进建议。

       HER2检测是临床需求和必然趋势 盛教授指出，ToGA研究结果的揭晓促进胃癌治疗指南的相应更新，2011版美国国家综合癌症网络（NCCN）胃癌临床实践指南就首次提出了HER2检测原则，并对HER2过表达的评分标准推荐采用ToGA研究中的标准；强调若已证实或怀疑转移性疾病时应行HER2检测；强调若诊断时存在转移性疾病则务必确认已检测HER2。Rüeschoff教授就HER2检测的判读标准，胃癌与乳腺癌HER2检测的区别等进行了详细讲解，并强调对所有类型的胃癌患者均应进行HER2检测，对于原发灶和转移灶也均应尽可能进行HER2检测，只要存在HER2过表达或扩增（不论是否局部表达）均适用于靶向治疗。旨在提高HER2检测水平的国际性培训计划（SPHERE）也提出，所有治疗决定必须在已知HER2状态后做出，患者HER2状态应在初次诊断时确定，这一点对于复发率高的胃或胃食管结合部癌尤为重要。

       规范HER2检测，多学科合作应对当前挑战 应教授介绍了HER2检测的规范化流程，并指出IHC是胃癌HER2检测的首选方法。IHC更能发现胃癌HER2的异质性，建议IHC 2+患者行FISH检测HER2扩增。由于标本前处理的规范化是获得准确检测结果的基石，应教授对手术室/病理科标本处理提供了具体建议，并对HER2实验室提出了检测全流程的质控标准以及内部和外部的质控标准。杜教授提及，《中华病理学杂志》于2011年8月刊出了由我国多位病理学专家共同起草的《胃癌HER2检测指南》，率先推动了国内胃癌HER2检测的规范化进程。杜教授还指出，目前胃癌HER2检测率仅10%左右，IHC 2+患者的FISH复检率仅11%，远低于乳腺癌，故检测意识、检测率和FISH复检率仍有待提高。朱教授对胃癌HER2检测存在的问题进行了补充，他认为胃癌是一种异质性显著的肿瘤，所以检测阳性率不一，加之样本处理不规范导致阳性率更低。此外，杜教授和朱教授均强调HER2检测要采取多学科协作（MDT）模式，这对于确保最终检测质量以及患者获益具有重要意义。

汲取国际经验，推动中国HER2阳性胃癌规范治疗

       上海交通大学附属瑞金医院张俊教授在回顾国外指南的基础上，介绍了《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗中国专家共识》。

       回顾国外指南 曲妥珠单抗联合化疗得到了国际临床实践指南的推荐，这些指南为中国HER2阳性胃癌的规范化治疗提供了借鉴。



2010版欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南提出，对于经FISH和（或）IHC判定为HER2阳性的患者，应考虑使用曲妥珠单抗联合化疗。

2011 NCCN胃癌临床实践指南中国版也明确指出，对于不可手术的局部晚期、复发或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，如考虑给予曲妥珠单抗治疗，则需要经IHC或FISH进行肿瘤HER2过表达评价，并推荐ToGA研究采用的评价标准。

2012 NCCN胃癌临床实践指南第2版更新进一步明确了曲妥珠单抗联合化疗的给药方案。
       中国专家共识应运而生 中国专家共识由CSCO、中国抗癌协会胃癌专业委员会（CACA-GC）和CACA肿瘤病理专业委员会共同制定，为中国胃癌患者的HER2检测（图3）和曲妥珠单抗治疗提供了有效指导。作为中国专家共识的执笔者之一，张俊教授强调，明确胃癌HER2状态对于增加治疗机会和提高生存率具有重大影响，建议所有患者进行常规HER2检测，若HER2阳性（IHC 3+或ISH+），即可考虑予以曲妥珠单抗治疗。


众专家热议胃癌分子靶向治疗时代的诊疗决策

       讲课专家还与参会者进行了互动交流，并在HER2检测和曲妥珠单抗治疗方面取得了一致的意见。


胃癌患者应常规接受HER2检测，因为HER2与胃癌患者的预后显著相关，明确胃癌患者的HER2状态有利于对患者预后进行评估，以及为患者制定整体治疗方案。然而，HER2检测需要临床医生与病理科医生的多学科合作。

在HER2检测方面，参会者所在医院检测的胃癌HER2阳性率为5%~20%。来自病理领域的讲课专家指出，缩短标本送检时间，正确应用10%中性缓冲福尔马林进行标本固定是提高HER2阳性率的关键。此外，HER2表达在胃癌中呈动态变化，进行重复检测是必要的。

在HER2晚期胃癌一线化疗方面，除XP/FP方案外，多数讲课专家和参会者会尝试将曲妥珠单抗与多种化疗方案（除蒽环类）联合应用，因为曲妥珠单抗的作用机制与化疗药物完全不同，且在乳腺癌治疗过程中显示出较好的安全性。

胃癌患者一旦确认为HER2阳性，多数参会者同意在条件许可的情况下，早期（如在辅助和新辅助治疗阶段）尝试应用曲妥珠单抗治疗，讲课专家也支持早期治疗可能带来早期获益的观点，但早期治疗的价值还有待更多临床实践验证。
总结

       大规模临床数据分析显示，HER2与胃癌预后差相关，因此对所有胃癌患者应进行常规HER2检测，这不仅可以帮助临床医生评估患者的预后，而且也有助于为患者制定有针对性的整体治疗方案。而HER2的检测与胃癌的治疗均需要临床科室与病理科的紧密协作，进行多学科讨论，制定最有利于患者的治疗方案。
   
       ToGA研究的成功开启了胃癌分子靶向治疗时代的大门，让曲妥珠单抗一跃成为HER2阳性晚期胃癌一线治疗的标准方案，并可以带给胃癌患者个体化的针对性治疗。正如秦叔逵教授在主席致辞中所言，“曲妥珠单抗已获得我国食品药品监督管理局（SFDA）批准，正式增加了治疗胃癌的新适应证，实为广大患者的福音，但对于胃癌的诊疗和研究，我们依然任重而道远，需要继续创新，不断努力”。

如果赫赛汀有效，那么2992可能也有效。

胃癌HER2阳性率为5%~20%,这个占比相当的低啊，不知我理解的是否？
其实图1说明了一切。