新型小分子药物在治疗慢性淋巴细胞白血病中的研究进展

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摘要慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是西方国家最常见的成人白血病，以CD5+ C019+CD23+的B淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴结中的聚集为特征。在过去的20年里，CLL的治疗发生了一个戏剧性的变化，患者治疗后完全缓解率(completeresponses，CR)由最初的<5％提高到了现在的40％一50％。这一进步归因于联合化学免疫疗法对慢性淋巴细胞白血病患者骨干的治疗，尤其近5年来一些新型药物的爆发式出现，给复发／难治患者和细胞遗传学异常患者的治疗提供了十分有效的方案。本文主要针对已被批准或已用于临床治疗CLL的新型小分子药物最新研究进展作一综述，讨论的主要药物包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(ibmtinib)， P13K抑制剂(idelalisib)，Syk抑制剂，BCL一2抑制剂等。

在过去的20年里，CLL患者治疗后完全缓解率发生了一个戏剧性的变化，由最初的70岁的患者，所以对于年龄大或存在严重伴随疾病不能耐受标准治疗方案的患者，需要一种有效的且可耐受的治疗药物¨一。并且与初次治疗相比，对于复发患者的治疗，药物影响应持续时间较短，而且化疗制剂的毒副作用大，免疫功能较差。此外，细胞遗传学异常(如伴17P染色体缺失) 患者和免疫球蛋白重链可变区(IgVH)未突变患者对于大多数传统的治疗，也存在反应持续时间较短，总生存率(OS)降低的问题。因此，治疗复发／难治患者以及细胞遗传学异常的患者成为一个巨大的挑战。

报道显示，BCR信号通路在CLL的发病机制中起着至关重要的作用皿J，因此靶向干扰BCR信号通路为抑制B细胞恶性肿瘤的生长提供了新的治疗前景p1。近年来一些与BCR激酶相关的小分子抑制剂，如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，磷脂酰肌醇3激酶(P13K)抑制剂；脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂等，可以阻断CLL细胞发育、增殖以及存活过程中所需的信号通路。这些药物已被证明对于复发／难治患者、老年患者以及细胞遗传学异常的高危患者都有很好的临床疗效。本文将对此方面的相关药物作一综述。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Ibrutinib)

Ibrutinib是一种靶向制剂，可以与BTK蛋白活性位点半胱氨酸残基481发生共价结合，抑制BTK磷酸化激活Ho。BTK对CLL细胞存活的几种组成性激活途径的激活必不可少，包括细胞外信号调节激酶 AKT和B细胞活化途径中的核因子．K轻链增强子。此外，BKT对趋化因子介导的B细胞的归巢和粘附也是至关重要的。而且研究表明，在原发性CLL细胞中，ibrutinib具有抗增殖，凋亡和基质抑制的性能‘5—6|。

Ibrutinib的单药治疗

在ibutinib治疗复发／难治B细胞恶性肿瘤患者的1 期试验中，共纳人56例患者(CLL患者有16例)，中位年龄65岁(范围41—82岁)。在50例可评估的患者中(包括16％CR患者)，60％的患者平均无疾病生存期(PFS)可达到13．6个月，没有出现最大耐受剂量(MTD)，仅观察到轻度至中度的毒性和临床活性‘7|。

随后Byrd等旧1报道了ibrutinib单药治疗复发／难治CLI／sLL患者的1B／2期临床研究。共纳入85 例患者，中位年龄为66岁(范围37—82岁)，分为两个剂量组，分别为420 mg(51例)和840 mg(34 例)，大多数受试者此前已接受平均4次的治疗，有 33％患者伴有17p缺失，36％患者伴有11q缺失。根据标准判断，在420 mg剂量组，有2例患者完全缓解(CR)，34例部分缓解(PRs)；在840nag剂量组，只有24例患者出现部分缓解(PRs)。追踪观察 26个月后，PFS率为75％，OS率可达到83％。所以ibrutinib对治疗的缓解率与传统的疾病分期、危险因素无关，耐受反应与剂量无关。在治疗期间有15 例达到PR的患者出现了持续的外周血淋巴细胞增 ·245· 多，其他毒副反应包括1—2级的腹泻、发热、疲劳、上呼吸道感染、关节痛等，受试者对这些并发症基本可以耐受。

此外OBrien等一3报道了ibrutinib治疗初发老年CLL患者(年龄>65岁)的最新研究结果。研究材料收集29例CLL患者和2例SLL患者，中位年龄为71岁(范围65—84岁)，其中23例患者年龄≥ 70岁。追踪22个月后，22例患者(71％)得到缓解，其中4例(13％)完全缓解，l例(3％)患者获得结节性部分缓解，17例(55％)患者达到部分缓解，有1例患者出现了疾病恶化。观察24个月后，PFS 率为96．3％，OS率为96．6％。最常见的不良反应为腹泻(13％患者≥3级)、恶心、疲劳，但是感染率和血液学毒性反应率较低。由此可见，ibrutinib安全性好，有望成为CLL高危基因组的又一治疗选择

Ibrutinib联合用药

早期，人们推测ibrutinib与其他药物联合使用可以杀灭淋巴细胞，其效果优于单独用药，能够进一步增加缓解率。Burger等。1叫报道了ibrutinib与利妥昔单抗(rituximab，RTx)联合用药治疗高危CLL患者的2期研究。该研究共纳入40例患者，中位年龄为 65岁(范围35—82岁)，接受过平均2次治疗(范围 1—4次)，伴随细胞遗传学异常(包括17P缺失， TP53基因突变或11q缺失)或是既往第一次化疗后 PFS时间短(<6个月)。患者在1—4周，每天服用一次420 mg ibrutinib，一周服用一次RTX(剂量为 375 mg／1T12)，持续6个月。结果发现，联合用药OR 率为95％(38／40患者)，CR率为10％。追踪观察至18个月，31例患者(78％)仍服用ibrutinib，OS率为84％。20例没有TP53基因突变或17P缺失的患者，联合用药的缓解率为90％。所有患者18个月 PFS率为78％。最常见不良反应为轻度腹泻，出疹，关节痛，恶心，疲劳，和上呼吸道感染。3级毒性反应包括肺部感染，黏膜炎，消化道炎症，周围神经病变及手足疼痛麻木。

Brown等¨叫报道了Ibrutinib联合苯达莫司汀与 RTX治疗复发／难治CLL的研究。该研究患者中位年龄为62岁(范围41—82岁)，既往接受治疗中位次数2次(范围1—3次)，43％和23％患者分别伴有17p和11q缺失。患者接受6个周期苯达莫司汀和RTX与剂量为ibrutinib420 mg／d的联合治疗。第一个周期，苯达莫司汀在第1天和第2天的剂量为70 mg／In2，RTX的剂量为375 mg／1T12，接下来的周期中RTX的剂量为500 mg／In2。6个周期中ibm-tinib持续给药治疗直至疾病恶化或其他原因发生中断。30个患者中OR率为93％，包括5个完全缓解和3个结节性部分缓解。在追踪12个月时，PFS 为90％。与已报道的最常见不良事件如腹泻、恶心、疲劳、中性粒细胞减少、和上呼吸道感染、≥3的不良反应相比，这种治疗方案的耐受性良好。

P13K抑制剂(Idelalisib)

Idelalisib是第二个在临床上应用最广的药物，2014 年7月其由美国食品和药物管理局批准，与RTX联合用以治疗CLL。它是一个强力的口服P13K8选择性抑制剂。6剪接体在淋巴细胞中高表达，被认为是CLL的一种关键性恶性表型剪接体。与ibrutinib 相似，idelalisib可以激活丝氨酸．苏氨酸激酶AKT以及NgL动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，在细胞代谢、迁移、增殖、存活和分化中能够发挥多效性；此外，其还可以发挥其他表面受体CXCR4，CD40和CD49d，从而影响CLL的病理生理作用¨2。”。

Brown等¨报道了idelalisib单剂量给药治疗 54例复发／难治CLL患者1期研究，患者中位年龄 63岁(范围37—82岁)，80％有淋巴结肿大，70％为难治性疾病，既往接受治疗中位次数为5次(范围2 —14次)，剂量范围从50—350 mg(每日一次或两次给药)，平均治疗时间9个月(范围0—42个月)。结果显示总反应率为72％，54例患者中有39例达到PR，33％的患者为PR(18／54)伴随淋巴细胞增生。给药剂量>150 mg每13两次的28例患者中位 PSF为32个月，而26例小剂量给药患者的中位PSF 为7个月。≥3级的最常见不良事件包括疲乏 (2％)、腹泻(6％)、发热(4％)、肺炎(19％)和 ALT／AST升高(2％)，未观察到剂量限制性毒性，并且该药可使半数患者的肿瘤出现快速且持久的缩小。

Furman等¨报道了idelalisib联合RTX与安慰剂联合RTX治疗难治／复发CLL的Ⅲ期临床试验。该研究共纳入220例伴有肾功能低下或既往治疗引起骨髓抑制的患者，随机分为两组，分别接受RTX 加idelalisib(150 mg，每日两次)或者是RTX加安慰剂(相同剂量)治疗。两组保持平衡，每组78％的患者>165岁(两组的中位年龄为71岁)，既往接受平均3次治疗，大约40％的患者有中度肾功能不全， 35％骨髓功能不好。该研究在预设中期分析时，由于联合治疗组效果压倒性优于安慰剂组，在相关专家推荐下试验提前中止。在研究终止时，idelalisib 中国实验血液学杂志J Exp Hematol 2017；25(1) 组仍有81％的患者接受治疗，但是在安慰剂组仅有 52％的患者。Idelalisib组尚未达到中位无进展生存 (PFS)，而安慰剂组中位无进展生存为5．5个月。不考虑17p缺失、TP53突变或者IgVH突变状态，在 idelalisib加RTX组中所有患者的治疗反响良好。在12个月时，接受idelalisib联合RTX治疗的患者的总生存率为92％，而安慰剂组患者为80％。在idelalisib组和安慰剂组中，不良反应的发生率并没有明显区别。在idelalisib联合RTX组中患者，最常见的不良事件为发热、疲劳、恶心、冷和腹泻；在≥3 级的不良事件中，4例患者为腹泻，2例为皮疹；此外有6例患者出现了I>3级的转氨酶升高。在安慰剂加RTX组中最常见的不良事件是输液相关反应、疲劳、咳嗽、恶心、呼吸困难。所以，idelalisib联合RTX 可改善不能承受化疗的复发CLL患者的无进展生存、缓解率及总生存。

Syk抑制剂

Syk是另外一种蛋白酪氨酸激酶，激活后磷酸化中间体如BTK，进而影响下游负责细胞存活和增值途径的几个信号通路。人们对于Syk的认识建立于先前体外研究以及早期的临床试验，最早报道的是 Syk抑制剂1：1406(fostamatinib或R788)可以破坏该信号通路从而激活临床活性u 8|。Friedberg等¨引报道了复发性B恶性肿瘤患者的1／2临床试验，其中 11例CLL患者达到了很高的反应率(55％)。但是，研究发现R406对Syk的特异性有限，并且表现出对其他激酶的对抗作用。

GS一9973是一种口服Syk的生物抑制剂，Shar—mall等旧0。报道了GS-9973在CLL和淋巴瘤患者中的Ⅱ期临床试验。所有患者用GS-9973治疗，剂量为800 mg每日两次。CLL患者接受平均2次先期治疗，100％的患者接受抗CD20抗体，89％接受烷化剂(59％接受苯达莫司汀)，72％接受氟达拉滨。结果显示：在治疗24周时无进展生存率为70．1％；中位PFS为13．8个月。在所有接受GS-9973治疗至少8周的CLL患者中，95％(37／39)淋巴结缩小。在29例患者中，20(69％)例纳入有效性分析的患者有>50％肿瘤缩小，包括25例携带染色体17p缺失或TP53基因突变或其他基因异常的患者，26％ (n=24)的患者肿瘤体积缩小至少50％。总的来说，GS一9973都有很好的耐受，治疗中最常见的不良事件包括呼吸困难，肺炎，发热性中性粒细胞减少，脱水。常见的I>3级不良事件包括中性粒细胞减少症(14．5％)和可逆的丙氨酸氨基转移矽天门冬氨酸转氨酶升高(13．4％)。

BCL-2抑制剂

调节蛋白BCL．2家族(BCL-2，BCL XL，MCL-1)可以促进或者抑制细胞的凋亡口1|。抗凋亡基因的过表达或者凋亡基因的低表达都可以导致细胞死亡的减少，这往往是各种癌症的特点。BCL一2被认为是一种重要的抗凋亡蛋白，能够破坏BCL．2基因的表达，而且BCL．2被确定为几种癌症和癌症治疗耐药的原因，所以抑制促存活蛋白成为一种治疗策略旧2I。Navitoclax是BCL_2和BCL—XL的选择性抑制剂，具有一定的临床疗效，但是Seymour的Ⅱ期临床研究表明navitoclax使用有局限性，这是由于治疗过程BCL-XL的抑制会伴随浓度依赖性血小板减少。

之后人们对navitoclax进行了高度有效的口服生物利用度再造，进而出现了BCL-2选择性抑制剂 ABT．199。该药物与BCL—XL的亲和力下降，从而导致血小板毒性降低。在早期研究中，ABT一199被证明有很好的临床活性，但是肿瘤溶解综合征的风险增加，在剂量递增时需要仔细监测，及时调整所需剂量。Seymour等Ⅲ1报道了67例CLIMSLL患者的I 期临床治疗结果，第一周时，ABT一199的初始剂量为 50 mg，之后剂量增加。在150—1200 mg的第二个剂量范围内，有1例患者死于肿瘤溶解综合征。试验暂时中止，之后研究者制定了一个更保守的3级剂量递增措施(开始天为20 mg，在没有出现生化肿瘤裂解时逐渐递增)。受试者中位年龄为67岁(范围36—86岁)，接受过4次先期治疗(范围1—11 次)，52％的难治性患者早期接受氟达拉滨治疗。在52例接受细胞荧光原位杂交分析的患者中，37％有17P染色体缺失。在末次随访时，43名患者仍在继续接受积极的药物治疗，研究的中位时间为10．9 个月。通过CT在第6周时发现，88％的患者(50／ 57)淋巴结肿块缩小了50％。在第24周时，与第一次骨髓活检相比，大约89％的患者(33／37)骨髓侵润减少了50％。在平均15，外周血淋巴细胞计数减少了50％。所有可评价的患者中，OR率为84％，包括23％的CR。在17P缺失患者中OR率为82％，在伴氟达拉滨难治性疾病的患者中OR率为89％。 ABT．199引起的严重不良反应包括3例发热中性粒细胞减少和3例肿瘤溶解综合征。所有这些都发生在最新的给药计划修改之前。14例患者由于疾病进展终止，8例患者出现不良反应，1例异基因移植，其他原因的有1例。

展望

迄今为止，对CLL的治疗主要集中在用传统的化疗以达到完全缓解的目标。新药的出现促进了CLL 的治疗，但随之也带来了许多新的问题。这些新药可以提高CLL患者的治疗，控制疾病的发展，然而单独使用这些药物时只有少数患者能够达到完全缓解。目前有很多临床试验将这些药物与标准的化疗方案或抗体治疗组合，来评估在标准化疗方案中加入这些药物是否可以提高CR率或者进一步深化实现真正的微小残留(MRD)最小化。这是十分重要的，因为已经有研究组证明达到CR和MRD阴性的患者有更长的PFS和0S拉5。驯。然而随着药物的不断出现，一种药物的使用在某种程度上应该考虑其副作用、对病人的依赖性、出现响应的时间、PFS以及这些病人的病程进展时耐药性的问题。此外，另一个严重的问题就是持续的洽疗随之而来对病人经济的影响。本文就目前批准的或者在其他临床试验发展的BCR相关激酶(如BTK，P13K，和Syk)以及 Bcl．2抑制剂做了综述，这对于目前正在评估中的众多药物来说，仅仅是很小的一部分代表。据报道 Notch信号通路也可参与CLL的发生、发展、耐药及预后陋]，所以研究针对Notch信号通路相关分子的抑制剂有望帮助治疗慢性淋巴细胞白血病，我们期待更多研究资料的