晚期肾癌治疗新思路：靶向药物联合手术治疗探索

肾癌是原发于肾脏的最常见恶性肿瘤，占肾 肿瘤的80%~85%，占全身恶性肿瘤的2%~3%[1]。 肾癌的发病率正逐年提高，全国肿瘤登记数据显 示，2011年我国肾癌发病率为3.35/10万，死亡率 为1.12/10万[2]。

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肾癌的治疗主要分为内科治疗和外科治疗。 随着国内临床影像、手术器械和手术技术的不断 改进，出现以下发展趋势：从开放手术到腹腔镜手术、从根治性肾切除术到保留肾单位手术、从单一 手术治疗到多学科综合治疗以及其他可替代外科手 术治疗手段如微创手术等[3]。在治疗转移性肾细胞癌方面，肾癌靶向药物可显著延长患者生存，对于 高危转移性肾癌患者，靶向药物联合手术治疗能够 为高危患者提供手术机会、改善肾癌手术治疗患者 的预后及降低术后复发转移风险[4]。本文将探讨靶 向药物联合手术治疗的现状和发展。

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一、        原发灶切除在IV期肾癌患者中的地位

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肾切除术在转移性肾癌治疗中仍然扮演着重要角色。研究显示对于转移性肾癌，与单纯干扰 素相比，肾切除术后给予干扰素可显著延长生存 期[5-6]。另一项国际、开放性、多中心、回顾性临床研究共纳入1 166例mRCC患者，研究结果表明 对于转移性肾癌患者术后使用舒尼替尼辅助治疗（n=1020）较单纯使用舒尼替尼治疗（n=146）能 显著延长患者的生存期[7]。

目前晚期肾癌患者的手术方式主要选择原发 病灶根治性切除，但生存数据显示，对于M1患 者，保留肾单位切除优于根治性切除，可降低肾癌死亡风险51%[8]。保留肾单位切除还可带来保 留足够的肾脏功能、缩小手术创伤、减少并发症 等获益。

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二、        TKI在肾癌新辅助治疗中预测预后意义的 探索

靶向药物的术前新辅助治疗有助于肿瘤退缩/ 降期，为手术创造更多机会。2011年AUA大会上公布的一项研究纳入35例mRCC患者，随机分组行 肾原发灶切除术后TKI治疗或TKI治疗后行肾原发 灶切除术。研究结果显示：对TKI治疗有应答的患 者先TKI治疗再减瘤术较先减瘤术再TKI治疗疗效 好，提示TKI可用于肾癌新辅助治疗。但需进一步 研究以确定晚期肾癌靶向治疗在减瘤术中的角色、时机和次序[9]。

三、        靶向药物与手术联合治疗在进展期肾癌中 的应用

高危肾癌患者一般状况差，无法耐受手术或手术风险高，而TKI靶向药物新辅助治疗高危肾癌 患者，可以在不增加手术风险的同时改善患者的一 般状况，提高手术耐受性，创造手术机会；对于局限性肾癌，靶向药物辅助治疗亦可改善预后，降低 复发风险[4]。因此，靶向药物的辅助和新辅助治疗 有望给肾癌手术患者带来更多获益。

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四、        肾癌新辅助治疗最新进展

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目前中国批准上市的肾癌靶向药物均有抗血 管生成作用，为减少可能对伤口愈合的影响，术前 都需要停药一段时间，以清空体内残留药物。但靶 向药物治疗停药后会出现反弹问题，因而需要停药的间歇期不能太长，故半衰期短的药物值得优先考 虑。阿昔替尼的半衰期仅2.5~4.1 h，是理想的肾癌 新辅助治疗选择。

比较不同靶向药物术前治疗方案的疗效，发 现阿昔替尼术前治疗方案较其他靶向药物更具优 势，肿瘤直径缩小比例达28.3%，客观缓解率达 46%[10-14]。Hatakeyama等进行了一项比较不同肿瘤 缓解评估方法差异的研究，该研究共纳入17例接受 术前靶向治疗RCC患者，其结果显示，TKI（阿昔替尼/舒尼替尼）为基础的术前治疗肿瘤缩减率显 著优于mTOR抑制剂（依维莫司/替西罗莫司）为 基础的术前治疗（P = 0.014）。

在2015年泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）公布的AXIPAN研究中，共纳入18例cT2a透明细胞RCC患者，术前使用阿昔替尼5mg，每日2 次，治疗60 d，88.9%的患者肿瘤缩小且67%的患 者最终肿瘤体积≤7cm，显示阿昔替尼术前治疗可 使mRCC 从cT2a降至cT1 期；最终接受手术的17例患 者中，16例（94%）行部分肾切除术，显示术前使用阿昔替尼治疗后保肾手术率高。另一项单中心 Ⅱ期临床研究纳入24例局部晚期RCC患者，术前 使用阿昔替尼5 mg，每日2次。治疗12周时，中位 肿瘤直径缩小28.3%，45.8%的患者达到RECIST完 全缓解或部分缓解，最终所有患者均顺利进行手术，术中无并发症或出血，表明阿昔替尼新辅助 治疗可有效缩小肿瘤且未延迟手术事件发生[14]。

阿昔替尼起效迅速，可降低肿瘤血流，减少 肿瘤生长，可使肿瘤退缩/降期，增加手术机会， 其5 mg 每日2次方案是临床常用的起始治疗剂量方 案，在撤药后36 h内即可手术，无严重不良反应和 出血风险，使用较为方便，依从性高。

五、        肾癌辅助治疗最新进展

对于局限性肾癌患者，手术治疗是主要的治疗方式，但术后复发风险高，需要探寻有效的 术后辅助治疗方案。目前有多项TKI类药物辅助 RCC治疗的临床试验正在进行，其中最新公布的 S-TRAC研究是目前唯一一个取得阳性结果的肾癌辅助治疗研究。

S-TRAC研究是一项随机、双盲Ⅲ期临床研 究，纳入670余例伴复发高风险的肾癌患者，舒尼 替尼组患者采用“4/2”方案，50 mg，每日1次， 疗程1年，研究结果显示舒尼替尼组患者DFS显著 提高（舒尼替尼组6.8年与对照组5.6年，HR 0.761， P     =0.030），显示舒尼替尼术后辅助治疗高危肾癌 患者可显著改善患者预后[15]。

相较失败的ASSURE研究[16]，S-TRAC研究有如下改善：① S-TRAC研究纳入的患者均是高 危透明细胞癌患者；②S-TRAC研究维持使用标 准“4/2”方案，50 mg，每日1次，最低剂量控制 在37.5mg，每日1次；③ 严格筛查并排除有微转移 风险的患者。

S-TRAC研究结果将改变肾癌术后辅助治疗的临床现状，针对高危无转移风险的肾癌患者使用 舒尼替尼标准剂量作为辅助治疗可以使患者生存 获益并改善患者的生活质量。

随着AXIPAN和S-TRAC研究的发布，肾癌靶 向药物辅助和新辅助治疗的疗效和安全性得到了进一步的验证。期待未来有更多的临床实践经验 证实靶向药物联合手术治疗的有效性和安全性， 改善患者预后，为肾癌患者带来更多生存获益。