晚期膀胱癌治疗的新药物研究进展

摘要：晚期膀胱癌的临床预后较差。针对晚期膀胱癌的靶向制剂现已进入癌症治疗领域，这是对晚期膀胱癌 基因背景更深入了解的直接结果。目前上述相关的靶向制剂包括针对成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子受体的治疗靶标，抗血管药物(贝伐单抗)，酪氨酸激酶抑制剂，以及针对免疫检查点调控通路中蛋白的免疫抑制剂等。这些靶向药物制剂单独或者联合传统化疗后，提高了疗效，较传统治疗具有明显优势。

在临床首诊中，25％～30％的膀胱癌患者已经被确诊为肌肉浸润性膀胱癌(muscle—invasive blad． dercancer，MIBC)，大约25％的患者已经出现淋巴结转移，大约5％的肿瘤已经转移到远处形成转移 性膀胱癌(metastaticurothelial carcinoma，MUC)L1-2 J o 局部晚期或MUC患者的5年生存率仅为15％左右悼J。在作为新辅助化疗治疗局部晚期疾病患者 和MUC患者中，以顺铂为基础的化疗已被证明对生存利益旧。|。对于局部晚期／MUC的标准一线治疗 方案包括甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素和顺铂的联合化疗(MVAC方案)，以及吉西他滨和顺铂两药联合 的治疗(GC方案)。尽管上述一线标准治疗的总体 反应率超过以顺铂为基础的化疗的50％，反应持续 时间大约为7个月，中位存活时间为15个月，但对于这些应用新疗法的患者化疗药物的不良反应是较大 的旧1。难治陛膀胱癌患者往往对最初的以顺铂为基础的治疗不敏感，或在最初的化疗后复发，以及对 后续治疗的反应不佳，这些患者的平均存活时间大 约只有9个月Ho。由此可见，标准的一线治疗局部 晚期或MUC的化疗药物不良反应较大，且疗效有限。因此，探讨膀胱癌的分子机制和新型靶向药物 显得尤为必要。近年来对晚期膀胱癌患者治疗的新 药取得了一系列重大进展，包括全面定义泌尿系统 肿瘤的分子发病机制，以及针对泌尿系统肿瘤的靶向治疗，这些靶向治疗包括从针对肿瘤血管生成到 激活生长因子受体的体细胞突变到肿瘤细胞的免疫 抵抗的各个方面。

1治疗线索：癌症基因组图谱

国外有研究报道对131例化疗初治高级别 MIBC患者进行临床分析，结果发现了在胱癌发生发 展过程中有统计学差异的32个突变基因"J。这些改变的基因提示潜在的治疗意义，其中一些基因涉及常见的细胞信号通路和影响因子，包括磷脂酰肌 醇3．激酶／蛋白激酶B／雷帕霉素和受体酪氨酸激酶途径、人类表皮生长因子受体2和3、成纤维细胞生 长因子受体3等KJ。利用这个国际基因组学联盟的 结果数据可以为未来的靶向治疗提供有益的证据。

2拮抗磷脂酰肌醇

3．激彩蛋白激酶B／雷帕霉素 通路的治疗

已有报道证实，磷脂酰肌醇3．激矽蛋白激酶 B／雷帕霉素和受体酪氨酸激酶途径、人类表皮生长 因子受体1、人类表皮生长因子受体23、成纤维细胞 生长因子受体3均对膀胱癌有潜在的治疗意义旧引。 有单中心非随机Ⅱ期临床试验结果表明BJ，雷帕霉 素抑制剂依维莫司对提高生存期有较好的疗效，但 也有其他结果显示疗效欠佳；也有研究报道西罗莫 司、西罗莫司脂化物、依维莫司可作为晚期膀胱癌患者的治疗方法：与标准化疗方案相结合或作为单一 疗法心-3]。在包括膀胱癌的多种恶性肿瘤中都有本 通路的基因突变、复制倍数变化和RNA表达变化 等"J。来自国外一项权威研究中心的数据显示，在 高级别MIBC中，95例患者中有26例(27％)存在 上述信号通路中的基因突变和复制倍数变化，并且 这些变化与更长的复发时间有关(危险比0．53，P= 0．08)旧J。在一个单中心非随机Ⅱ期临床试验中， 针对拮抗至少4种细胞毒性化疗药物的晚期膀胱癌 患者，口服雷帕霉素抑制剂依维莫司的治疗后，2例 患者出现部分缓解，总体中位存活时间长达8．3个 月归】。也有文献报道，存在诸如雷帕霉素激活突变 (E2419K和E2014K)的患者，在应用时疗效更好， 出现了长达14个月的完全缓解期¨01。目前，针对 雷帕霉素抑制剂如西罗莫司、西罗莫司脂化物和依 维莫司等的治疗晚期膀胱癌几项临床试验正在进 行，这些药物作为单一疗法或者与标准的化疗方案结合，其疗效有待进一步评价。

3针对表皮生长因子受体的药物

除表皮生长因子受体外，表皮生长因子受体家 族还包括人类表皮生长因子受体2、3和4。表皮生 长因子受体在包括肺癌和膀胱癌在内的多种人类上 皮肿瘤中异常表达，能调控膀胱癌的肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭和转移，以及血管生成。据报道，这条信 号通路在肌肉非浸润性膀胱癌标本中异常表达，既 与原发肿瘤的阶段相关，还与肿瘤复发、进展和生存 情况密切相关¨引。

3．1 吉非替尼

既往文献发现，该药物在所有表皮 生长因子受体表达的肿瘤中都具有抗肿瘤活性，但 随着表达水平的升高，其抗肿瘤活性也相应提 高[1引。在表皮生长因子受体表达的人类膀胱癌细 胞系，吉非替尼能显著抑制细胞外信号调控激酶和 蛋白激酶B的磷酸化，以及表皮生长因子受体的磷 酸化。有研究报道，在一个Ⅱ期临床试验中晚期膀胱癌患者应用吉菲替尼联合吉西他滨和顺铂，结果 显示联合上述化疗药物后肿瘤发展趋于稳定，显示 了一定的临床疗效¨之o。

3．2埃罗替尼

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑 制剂埃罗替尼的治疗已经在多种类型的肿瘤中均有 报道[1’11。12]。德克萨斯大学的一个类似的f晦床试验 在安德森癌症中心进行，评估了在MIBC患者中应 用3～5个周期的埃洛替尼治疗的疗效¨1|。然而， 在MUC患者中，尽管EGFR的表达水平很高，但埃罗替尼的疗效欠佳，可能与膀胱癌组织中表皮生长 因子突变的缺乏有关。在应用埃罗替尼治疗晚期肺 癌的结果中发现，药物疗效依赖于表皮生长因子受 体基因的外显子19—21位点磷酸三肌酸依赖的酪 氨酸激酶域的点突变情况。有研究发现，尽管应用 免疫组化的方法发现其中74％的病例有表皮生长 因子受体的蛋白表达，但进一步的研究并没有发现 在这些蛋白阳性表达的病例中存在外显子的点突 变[1引。因此，相关的分子生物学证据在膀胱癌中还 没有被检测到。

3．3西妥昔单抗

西妥昔单抗已经被批准用于治 疗非小细胞肺癌、头颈癌和结肠直肠癌，目前已经有 了西妥昔单抗单药治疗膀胱肿瘤模型有效的临床前研究。尽管它在单药治疗使用时作用温和，但当其 联合二线化疗药物紫杉醇治疗时，抑瘤效果显 著…。另一项随机Ⅱ期临床试验中，西妥昔单抗单 用或联合紫杉醇治疗膀胱癌，结果显示，在39例患者中，28例应用西妥昔单抗患者的缓解率为25％， 12例无进展生存期达到16周左右，但却有西妥昔 单抗不良反应的出现¨3|。然而，对于这样的小样本 研究，数据的结论必须谨慎，因为无进展生存期和总 体生存时间的平均水平分别为16．4和42周，提示 疗效有限，并且受到地理环境的限制[13|。其他的关于本药物的临床研究还有癌症研究英国试验号克 鲁卡／09／02l，以及在英国联的一项Ⅱ期临床试验， 针对MIBC的联合化疗(使用有丝分裂素和5一氟尿嘧啶或顺铂)¨引。

4针对表皮生长因子受体2的药剂在膀胱癌中，表皮生长因子受体2在发病机制 中扮演重要角色。有研究报道，其蛋白在膀胱癌中 的过度表达率为5％一80％”J。国外有研究分析了 1 005个MIBC的组织样本，研究表皮生长因子受体2 的蛋白过度表达和基因扩增情况，结果发现在 11．4％的组织中有其蛋白过度表达，5．1％的组织中有基因扩增【1引。且这项研究在评估80例膀胱癌切 除术后肿瘤组织和淋巴结解剖标本时发现，28％ (22／80)的病例表皮生长因子受体2在肿瘤组织中 蛋白表达阳性，53％(17／32)的病例在淋巴结中蛋 白表达阳性¨4|。

在一项Ⅱ期临床试验中，曲妥珠单抗与紫杉醇、 吉西他滨和卡普拉丁联合治疗晚期人类表皮生长因 子受体2阳性的膀胱癌患者，该疗法在MUC患者缓 解率为70％，并且这些患者用药前只是接受了膀胱 肿瘤切除术，而并没有进行根治性膀胱切除术¨j。目前有正在进行的临床试验，即在早期膀胱癌的病 例中研究应用曲妥珠单抗联合化疗药物吉西他滨和 顺铂治疗的效果。

在联合传统一线化疗的同时，也有研究在尝试 应用同时抑制表皮生长因子受体1和2的抑制剂拉 帕替尼与化疗联合治疗。最近完成的一项Ⅱ／Ⅲ期 临床试验(病例数为223)比较了拉帕替尼联合一线化疗治疗局部晚期或MUC患者的疗效，发现在总体 生存率和无病生存期上差异有统计学意义，即使在 人类表皮生长因子受体2阳性的病例中也有显著的 疗效‘15]。

5针对成纤维细胞生长因子受体的药剂

在膀胱癌中，针对突变的成纤维细胞生长因子受体3的小分子抑制剂已经显示了作为单药应用的 有效性。而关于何时使用这些新药剂能达到最佳疗 效，在哪些患者中应用，以及应用哪种药物组合的问题，则只能通过一个从基础到临床研究转化的迭代 周期。成纤维细胞生长因子受体3基因的突变在膀 胱癌中很普遍，其激酶的相关抑制剂是多靶点酪氨酸激酶抑制剂多韦替尼，在Ⅱ期临床试验中将44例 患者纳入其中，并使用两阶段设计，结果显示无进展生存期的中位时间为3个月；由于在第一阶段治疗 有效率的缺乏以及大多数患者没有接受超过6个月 的治疗，因此没有进行接下来的第二阶段治疗¨…。 目前尚不清楚多韦替尼在治疗过程中缺乏活性的原因，可能的原因包括缺乏更有效的抑制剂。

6抗血管药物

6．1血管内皮生长因子血管内皮生长因子家族 包括三种酪氨酸激酶受体，分别是血管内皮生长因 子受体1、2、3，其在不同的肿瘤中调节正常和致病的血管生成，在泌尿系统肿瘤尤其是膀胱癌的病理 生理学上很重要。在血清和尿液中异常高水平的血 管内皮生长因子都是与肿瘤进展相关的，并提示更 高的复发率和不良的预后¨7|。血管内皮生长因子 受体2在50％的膀胱癌中异常高表达，其在MIBC 的表达比在非浸润性中的表达明显更高，并且这项 研究分析了血管内皮生长因子在使用新辅助化疗前 后和(或)彻底的膀胱切除术后的膀胱癌标本中的 表达水平，以及在55例MIBC患者中应用免疫组织 化学的方法检测其与微血管密度之间的关系。结果提示，应用治疗后其表达水平降低，而在预处理的活 组织切片样本中，血管内皮生长因子的表达和微血 管密度均显示出与疾病复发呈正相关(P=0．032和 0．015)‘1“。虽然以血管内皮生长因子为目标治疗 膀胱癌的前景光明，但其临床疗效却十分有限。

6．2贝伐单抗贝伐单抗是一种针对血管内皮生 长因子的单克隆抗体，其已经在MUC中被评估为一线治疗药物。在一个Ⅱ期临床试验中，针对MUC患 者应用该药物联合化疗，其预期存活时间为大约 9个月，贝伐珠单抗与吉西他滨、顺铂和卡普拉丁结 合达到了63％的有效缓解率和长达13．9个月的总 生存期¨9|。贝伐单抗在膀胱癌新辅助化疗中的应用也取得了一定进展，目前已有Ⅱ期临床试验结果 表明，联合化疗药物协同治疗后的病理有效缓解率 为53％。

6．3雷莫芦单抗雷莫芦单抗在胃癌中已经被批 准为单一或与紫杉醇或多西紫杉醇结合治疗的药 物，而在膀胱癌中体外实验证实了其对膀胱癌细胞株的疗效。目前，一项Ⅱ期临床试验报道，对于应用 铂类药物治疗后的MUC患者，雷莫芦单抗联合多西紫杉醇可作为新辅助／辅助治疗，结果显示能获得更长的无进展生存期和总生存期，最常见的三种不 良反应是中枢性神经疲劳、发热和贫血旧1|。因此， 目前此药物对膀胱癌的治疗并无临床定论。

6．4舒尼替尼舒尼替尼是一种针对多种酪氨酸激酶受体(包括血管内皮生长因子受体)的口服抑 制剂，在临床前的膀胱癌动物模型中，舒尼替尼联合顺铂和吉西滨均有协同的抗肿瘤效果；作为一种针 对非候选患者的一线治疗方法，舒尼替尼单药疗法 对晚期膀胱癌患者也产生了临床疗效，在这一试验 中，舒尼替尼联合吉西他滨和顺铂治疗MUC或作为 新辅助剂治疗膀胱癌，取得了较好的疗效，但其高毒 性和患者的不耐受是主要问题…。也有研究报道舒尼替尼在针对膀胱癌的一项Ⅱ期临床试验中疗效欠 佳瞄]。因此，其对膀胱癌的治疗需要进一步探究。

6．5肝细胞生长因子1抑制剂 博替尼主要针对 血管内皮生长因子受体2和肝细胞生长因子，可能 是膀胱癌的潜在治疗靶标[23|。目前正在进行的应用卡博替尼进行Ⅱ期临床试验治疗MUC，涉及25例 患者，结果提示有效缓解率为14％，38％的患者病 情稳定，其毒性包括疲劳和黏膜炎Ⅲ1。值得注意的 是，骨髓干细胞和调节T细胞被认为是评估使用卡 替替尼治疗膀胱癌的一个标准，其表达水平与疗效 呈负相关旧。

7细胞毒性药物

卡巴他赛是一种紫杉烷，体内外实验证实其对 多西紫杉醇敏感或者抵抗的肿瘤均具有抑制作用， 在转移性激素抵抗性前列腺癌中其具有临床疗效汹]。美国国家癌症研究所评估其临床疗效，由于 其不良反应较大而中断，目前有正在实施的应用其 联合顺铂进行新辅助治疗的Ⅱ期临床试验。

艾日布林是一种新型合成的药物，在乳腺癌患 者中这种药剂在辅助化疗中表现出了更好的生存效 果。在加利福尼亚／匹兹堡癌症协会的Ⅱ期临床试 验中，对150例晚期泌膀胱癌的患者进行为期21 d 的联合以铂为基础的化疗，结果显示，有效率高达 20％，客观应答率为34．7％，无进展生存期和总生 存期中位时间分别为4．1和9．5个月¨。

8免疫疗法抗体：免疫检查点抑制剂

免疫疗法在膀胱癌治疗中前景光明，其应用针 对免疫检查点调控蛋白质的新药剂，这些药剂在转 移性肺癌和肾癌的肿瘤中疗效较好。在膀胱癌中应用相关的免疫系统反制点抑制剂的中和抗体特别是 程序性死亡受体1和其配体程序性死亡配体1，在 铂耐药的膀胱癌患者中表现出持久有效性旧8。31|。

8．1 易普利姆玛 单克隆抗体易普利姆玛靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，后者是一种有效的 免疫检查点分子，它在绑定到T细胞后会降低T细 胞的活性。在转移性黑色素瘤患者中，易普利姆玛 首次展示了其改善患者预后的临床有效性。为了评估它在膀胱癌中的疗效，印第安纳大学的肿瘤治疗 组对36例使用易普利姆玛的化疗患者进行了联合 吉西他滨和顺铂的协同治疗，结果发现其l临床疗效 欠佳，还出现了一定的不良反应，如大肠炎(6％)和 皮疹(6％)¨“。

8．2 阿特佐利单抗 阿特佐利单抗(也被称为 MPDL3280A)是一种高亲和力的人类抗程序性死亡 配体1的单克隆IgGl抗体，有研究报道了其在黑色 素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌和肾癌中的临床抗肿瘤活性，但在膀胱癌的I期临床试验疗效较好，但在一 定程度上依赖于程序性死亡配体1的表达水平旧-31J。 2016年5月18日，美国食品药品管理局批准在美 国进行治疗晚期或转移性的膀胱癌患者，而近来两 项Ⅱ期临床试验的结果显示其对MUC的疗效较好 (NCT02108652和NCT02302807)。

8．3派姆单抗派姆单抗是一种抗程序性死亡受体1的抗体，它阻断了与后者和其配体的相互作用。 在表达程序性死亡受体1的肿瘤细胞中进行I期临 床试验，33例膀胱癌患者(约75％的人接受过基于 铂类的化疗)应用其进行治疗后，结果显示无进展 生存期和总生存期的中位时间分别达到了2个月和 12．7个月；免疫相关的不良反应包括结肠炎、肌炎、横纹肌溶解、皮疹和乌维炎(由于肌炎和横纹肌溶 解导致1例患者停止治疗)；分子生物学实验验证了 其对膀胱癌的临床作用，但具体机制仍不明确旧j。 另外一项Ⅲ期临床试验证实，在患有膀胱癌疾病进 展的患者中联合该药物使用紫杉醇、多西紫杉醇或 铂类化疗药物进行治疗后，结果显示了f临床有效性 (NCT02256436)¨o。目前正在进行的一项Ⅱ期临 床试验，是应用该药物进行联合新辅助和辅助化疗 (NCT02335424)，结果有待于进一步关注¨。

9结语

磷脂酰肌醇3．激彩蛋白激酶B／雷帕霉素和受体酪氨酸激酶途径、人类表皮生长因子受体1、2、 3、成纤维细胞生长因子受体3均对膀胱癌有潜在的 治疗意义；而与肿瘤血管形成密切相关的靶向药物， 以及针对程序性死亡受体1、程序性死亡配体1和 细胞毒T淋巴细胞抗原4的靶向药物在膀胱癌中已 被证实具有一定的临床疗效并在进行Ⅱ期和(或) Ⅲ期临床试验。在靶向治疗和免疫疗法已经取得很 大进展的今天，针对晚期膀胱癌患者的随机临床试验将确定结合化疗的同时应用抗血管生成药物进行 一线和二线的治疗。但是，免疫治疗和靶向制剂的 最佳组合尚未出现，需要进一步探索和研究。