克唑替尼和阿法替尼的剂量调整

疗效和风险的平衡

  靶向药疗效和风险的平衡对延长患者的生存期和提高生活质量非常关键。靶向药剂量过大，患者将难以耐受副作用，导致停药，严重者甚至有生命危险。一般情况下，药物的疗效和副作用与剂量正相关。靶向药剂量过小，血药浓度过低，将达不到预期治疗效果。而对于不同的患者，一个靶向药的最佳剂量也不一样。患者的性别、体重、种族、基因、代谢、食物、其它药物等因素都可能有影响。

PMR/PMC临床试验

  一款靶向药上市时批准的标准剂量也并非适合所有患者，对于有些患者过高，对于有些患者过低。例如卡博替尼的上市标准剂量是140mg每天一次，86.4%的患者耐受不了，需要减量，为此美国FDA要求补做PMR（Postmarketing Requirement ，上市后要求）临床试验。它的PRM临床试验发现减量后降低了副作用，而并不影响疗效。2010-2013年间共有克唑替尼、凡德他尼和帕纳替尼等8种靶向药上市后做了PMR/PMC临床试验。

克唑替尼的PMR临床试验考察了对心脏、肝、肾、强CYP3A抑制剂的影响。

克唑替尼的PMC临床试验考察了剂量和疗效的相关性。

患者的体能状态、性别、年龄和经受的化疗次数与克唑替尼的疗效无关联。亚洲患者和非美国患者的血药浓度和有效率明显较高，除了种族差异之外，还有可能是因为体重差异。

心脏不良反应：306名临床患者中有3人QTc间期超过500ms，有3%的患者出现延长时间大于60ms 的QTc间期延长，有1名患者出现心动过速，3名患者出现早搏。

克唑替尼的剂量调整

首次剂量减低：每天200 mg*2。

第二次剂量减低：每天250 mg。

如不能耐受每天250 mg，则永久停止克唑替尼。

约6.5%的患者因为克唑替尼的副作用需要减量或停药。

阿法替尼的剂量调整

首次剂量减低：每天30mg。

第二次剂量减低：每天20 mg。

如不能耐受克每天20 mg，则永久停止阿法替尼。

阿法替尼的一项三期临床试验LUX-Lung 3中53%的患者需要减量，这些需要减量的患者血药浓度高于不需要减量的患者。减量后，3级以上腹泻发生比例由20.5%降至4.3%。在第43天时，减量至30mg的患者（至少用服30mg四天c以上）血药浓度为24.4ng/mL，无进展生期为11.3月，而继续服用40mg的患者血药浓度为23.7ng/mL，无进展生期为11.0月。

靶向药剂量调整原则

按照药品说明书使用药物，不得任意加量，减量，停药。

病情严重时，在不大于最大剂量情况下，疗效优先；

病情稳定时，在不小于最小剂量情况下，安全性优先。