马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看，没有账号？立即注册
x
晚期肾癌对传统放化疗不敏感，自2005年美国FDA批准索拉非尼用于晚期肾细胞癌的治疗以来，晚期肾癌的治疗发生了划时代的巨变，进入了靶向治疗为主的时代。在过去的6年里共有6种靶向药物（索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、替西罗莫司、依维莫司、帕唑帕尼）获美国FDA批准用于晚期肾癌的治疗。2011年ASCO大会公布了Axitinib用于晚期肾癌的二线治疗的临床试验结果，相信很快也会得到FDA 批准，目前用于晚期肾癌的靶向药物增至7种，肾癌也因此成为所有肿瘤中靶向治疗药物最多的恶性肿瘤。
新的靶向药物不断出现
原有索拉非尼、贝伐珠单抗、舒尼替尼、替西罗莫司等四大靶向药物治疗的基础上，新的靶向药物层出不穷，且前景看好，尤其是在抗VEGF等治疗失败的二线治疗上。
一线治疗
2009年10月美国FDA批准帕唑帕尼用于晚期肾癌的靶向治疗，为晚期肾癌的治疗提供了新的治疗选择。帕唑帕尼是一种新的口服抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用靶点为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β和c-KIT。
2009年ASCO大会公布了帕唑帕尼治疗初治或细胞因子治疗失败或不能耐受细胞因子治疗的进展期或转移性肾细胞癌的随机安慰剂对照Ⅲ期临床试验，共入组435例患者。结果显示，帕唑帕尼治疗组与安慰剂组有效率分别为30%与3%；中位无进展生存（PFS）分别为9.2个月与4.2个月（P<0.00001），证实帕唑帕尼治疗转移性肾癌能够显著提高疗效，延长疾病无进展生存。分层分析发现，一线治疗患者中，两组PFS分别为11.1个月与2.8个月（P<0.00001），而药物的主要不良反应为高血压（40%）、腹泻（52%），毛发颜色改变（38%）、恶心（26%）等，常见的实验室检查异常为ALT增高（53%）。基于上述试验结果，2010年NCCN指南将其作为1类证据推荐为转移性肾癌的一线治疗。
虽然帕唑帕尼在Ⅲ期双盲临床研究中取得了与舒尼替尼相媲美的疗效，但由于该研究对照治疗选择了安慰剂治疗，且仅部分患者为一线治疗，因此该试验结果引起争议。为进一步明确帕唑帕尼一线治疗晚期肾癌的疗效，2008年底启动了VEG108844研究，该研究为评价帕唑帕尼与舒尼替尼比较，一线治疗未治的进展期或转移性肾细胞癌患者的随机对照的Ⅲ期临床试验，包括北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科在内的数家医院参与了这项国际多中心研究。这项头对头研究有助于更好地进行肾癌一线治疗的药物选择，结果值得期待。
另外，近两年来新出现的一些多靶点抗血管生成抑制剂新药，如AV-951，Bay 73-4506，Linifanib，在近两年的ASCO大会上也报告了相关的Ⅱ期研究，在晚期肾癌的一线治疗中观察到了较好的疗效，单药的有效率为 20%~30%，而相应的不良反应大多可以耐受，这些研究的PFS及总生存期（OS）均在进一步随访中，同时也在准备进一步的Ⅲ期临床研究。
二线治疗
转移性肾癌的二线治疗方面，既往NCCN指南中仅有索拉非尼推荐作为细胞因子治疗失败的二线治疗，随着抗血管生成靶向药物的应用增多，针对这些药物失败后的治疗更值得关注与期待。
对于细胞因子治疗失败的患者，索拉非尼被推荐作为标准的二线治疗，2010年开始NCCN指南增加了一项选择，将帕唑帕尼作为1类证据推荐用于细胞因子治疗失败患者的治疗。其Ⅲ期临床试验VEG105192研究奠定了理论基础，该研究中细胞因子治疗失败的患者203例，分层分析显示帕唑帕尼治疗可延长PFS（7.4个月 vs. 4.2个月，P<0.001）。
而针对于抗VEGF的TKI治疗失败的患者，2009年FDA批准了RAD001（依维莫司）用于转移性肾癌接受索拉非尼或舒尼替尼治疗失败后的治疗，NCCN将其作为1类证据推荐用于VEGF-TKI治疗失败后的二线治疗。RAD001是一种口服的mTOR抑制剂。Ⅲ期临床试验（RECORD1研究）用于治疗既往VEGFR-TKI治疗（包括贝伐珠单抗）失败的转移性肾癌，与安慰剂或空白治疗进行对照。结果显示，治疗组部分缓解（PR）者为3例（1%），疾病稳定（SD）者为171例（63%），而安慰剂组无PR，SD者为44例（32%），两组的临床获益率分别为64%和32%，治疗组中位PFS显著延长（4.0个月 vs. 1.9个月）。
2011年ASCO大会报告了Axitinib二线治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床研究，与索拉非尼比较，能延长PFS时间，不久的将来针对TKI治疗失败的二线药物可能会多一项选择。Axitinib为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β与c-KIT。Ⅲ期临床试验（AXIS试验）用于治疗既往VEGFR-TKI治疗（包括贝伐珠单抗）失败的转移性肾癌，与索拉非尼治疗进行对照，共入组723例患者。最终结果显示，Axitinib治疗组有效率19.4%，索拉非尼对照组为9.4%，两组具有统计学差异，两组中位PFS分别为6.4个月与4.7个月，Axitinib治疗组PFS显著延长（表1）。
另外针对VEGFR-TKI治疗失败后的二线治疗，2011年ASCO大会也报告了帕唑帕尼用于舒尼替尼或贝伐珠单抗治疗失败的一项Ⅱ期临床研究，共44 例患者，客观有效率20%，疾病控制率77%，中位PFS为9.23个月，亚组分析显示，既往舒尼替尼治疗与贝伐珠单抗治疗患者的中位PFS分别为 12.06与8.05个月（表2），其结果值得进一步研究。
近年来ASCO大会还报告了Perifosine、ABT-869等新药用于VEGFR抑制剂失败后的临床研究。其中Perifosine的作用靶点为AKT、MAPK、JNK，其Ⅱ期临床研究入组一线VEGFR抑制剂治疗失败的转移性肾癌患者46例，其中肾透明细胞癌37例。结果显示，可评价44例，PR占5%，稳定12周以上占43%。ABT-869是口服的VEGF及PDGFR受体激酶抑制剂，研究入组53例舒尼替尼治疗后进展的患者。结果显示，ABT-869二线治疗，PR占18.1%，SD占 54.5%，中位TTP仍能达到4.9个月，其结果令人鼓舞。
靶向药物临床研究继续深入
靶向药物单药治疗的研究进展
贝伐珠单抗联合干扰素（IFN-α）已经被证实可以提高进展期肾癌的有效率，延长PFS，2007年8月欧洲批准其用于转移性肾癌的治疗，NCCN也将其推荐为转移性肾癌的一线治疗。2009年ASCO大会报道了AVOREN研究的最终结果，贝伐珠单抗联合干扰素治疗组与单药干扰素治疗的客观有效率分别为31%与12%，中位PFS分别为10.4个月与5.5个月（HR=0.57），而两组OS分别为22.9个月与20.6个月，由于患者治疗失败后接受了后续治疗，未能得到统计学差异。同样结果在美国CALGB90206研究中也得到了证实，联合治疗组和单药治疗组的PFS分别为8.5个月和5.2个月，OS分别为18.3个月和17.4个月。分层分析显示，两组MSKCC评分为低危的患者OS分别为32.5个月和33.5个月，中危患者为17.7个月和16.1个月，高危患者为8.4个月和4.9个月。贝伐珠单抗联合IFN-α显著改善了RR和PFS，OS有延长趋势，但未达到统计学差异。
有关舒尼替尼的临床研究，2011年ASCO大会报告了一项用于初治肾癌脑转移的Ⅱ期临床研究，结果其未获得客观缓解，因此不建议首选治疗。美国纪念Sloan-Kettering癌症中心（MSKCC）的一项国际Ⅲ期临床研究分析了与接受舒尼替尼治疗者OS相关的预后因素，其多变量分析结果显示，血钙浓度较低（P<0.0001）、诊断至治疗间隔≥1年（P=0.0005）、乳酸脱氢酶水平较低（P=0.0008）、血红蛋白浓度较高（P=0.0013）、ECOG体能状态（PS）评分为0（P=0.0021）、无骨转移（P=0.0251）的患者，其OS较长。
靶向药物联合治疗的研究进展
多种靶向药物在转移性肾癌的治疗方面取得了成功，但总体客观有效率最高不超过40%，另外有些患者由于不能耐受不良反应，不能接受某些靶向药物的治疗，导致其疗效受限。目前已经开始尝试靶向药物与细胞因子、靶向药物与化疗及靶向药物间的联合，以期提高客观有效率与改善生存。
现有靶向药物中，以索拉非尼为主进行的联合治疗尝试较多，如联合化疗、白介素-2、IL-21、依维莫司等，2009年ASCO大会报告了索拉非尼联合吉西他滨与卡培他滨一线治疗转移性肾细胞癌的Ⅱ期临床研究（SOGUG-02-06试验），该研究纳入40例转移性肾癌患者，接受索拉非尼400mg，bid，联合卡培他滨+吉西他滨进行治疗，21天为一周期，6周期后接受索拉非尼400mg，bid的维持治疗。结果显示，患者的PFS为10.32个月，总有效率（RR）为47.22%。最常见的3级以上毒性反应是手足皮肤反应（27.8%），其次为疲乏无力（16.7%）和中性粒细胞减少（13.9%）。该临床研究的初步结果优于先前的吉西他滨和卡培他滨治疗肾细胞癌的结果（PFS为5~8个月，RR为8%~16%）及索拉非尼单药治疗的结果（PFS为6~8个月，RR为5%~24%）。北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科的单中心、单组研究，索拉非尼联合吉西他滨、5-氟脲嘧啶（5-FU）治疗转移性肾癌的有效率亦达到 37%。
另外还有贝伐珠单抗联合CCI-779治疗的临床研究，入组患者35例，25例可评价，贝伐珠单抗10 mg/kg，q2w，CCI-779 25 mg qw。结果显示，PR率为16%，SD 率为72%，在TKI治疗失败的患者中，临床获益率仍有88%。RAD-001联合索拉非尼治疗的Ⅰ期临床研究，入组患者15例，13例可评价，3例 PR，6例稳定；目前这些研究仍在继续。
靶向治疗的序贯应用
RECORD-1研究证实了VEGFR-TKI治疗失败后接受依维莫司治疗的临床获益，这为TKI治疗失败后序贯应用依维莫司治疗提供了可靠的循证医学证据，2011年ASCO大会报告了TKI治疗失败后Axitinib二线治疗获益的临床研究，但除此之外，其他靶向药物之间如何进行序贯应用，尚无明确证据，这也是临床治疗所面临的新问题。
2009年ESMO大会上AVOEN研究公布了一项数据，即采用贝伐珠单抗+IFN治疗后，TKI序贯治疗，患者中位OS可达38.6个月，值得关注。入组AVOEN研究的649例患者中，贝伐珠单抗+IFN治疗组与安慰剂+IFN治疗组分别有180例（55%）与202例（63%）治疗失败后接受了后续治疗，大部分（分别为148例与171例）接受了1种或2种后续TKI靶向治疗，如索拉非尼、舒尼替尼，结果显示两组人群接受后续靶向治疗后，中位OS分别为38.6个月与33.6个月。这与舒尼替尼Ⅲ期临床试验最终结果报告的中位OS为26.4个月相比，有了明显提高，虽然该研究结果仍需大规模随机试验的证实，但提示靶向药物的序贯治疗可以提高患者的总生存。
结语
由于肾癌自身的生物学特点，以及基础研究的进展，使之成为实体瘤中靶向治疗获得成功的典范。相信对于肾癌，尤其是转移性的肾癌治疗，已经进入靶向治疗的时代，将会拥有更多和更加有效的治疗手段。未来的发展趋势，很有可能是寻找晚期肾癌的生物标志物，用于指导个体化的靶向治疗，从而更好地造福于晚期肾癌患者。
Pazopanib口服VEGF-2抑制剂
——Pazopanib(帕唑帕尼)是葛兰素史克研发的一种口服血管生成抑制剂
Pazopanib(帕唑帕尼)是葛兰素史克研发的一种口服VEGF-2抑制剂，该药物还同时针对血小板衍化生长因子受体（PDGFR）和干细胞因子受体（c-kit）。与其Avastin(阿瓦斯丁、贝伐单抗)一样也将用于治疗老年湿性黄斑变性。
波士顿麻州总医院（MassachusettsGeneralHospital）的临床主管BruceChabner博士说：“这只药物对非小细胞肺癌(NSCLC)、肉瘤（STS）和肾细胞癌(RCC)的疗效很好。”
软组织肉瘤: Pazopanib对多种STS有效
一项Ⅱ期研究纳入142例复发或难治性STS(平滑肌肉瘤、脂肪细胞STS、滑膜肉瘤和其他类型STS)患者,给予pazopanib治疗,发现除了脂肪细胞STS,pazopanib对其他类型STS均有抗癌活性。
结果显示,在平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和其他类型STS患者中,分别有38%、46%和36%的患者主要终点无进展生存期(PFS)达12周。最常见的不良事件包括疲劳(35.9%)、高血压(39.4%)和腹泻(28.9%)。
目前对其他治疗无效的晚期STS患者,尚无标准治疗。在欧洲,新型化疗药物trabectedin已被批准用于治疗蒽环类药物和异环磷酰胺治疗失败或不适合这些药物治疗的晚期STS患者,主要对脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤有效。
荷兰鹿特丹伊拉斯谟(Erasmus)大学医学中心肿瘤内科什莱杰夫(Sleijfer)教授说:“该试验得到的这些有关pazopanib疗效和耐受性的早期结果令人鼓舞,我对即将开始的Ⅲ期临床研究充满期待。”
卵巢癌: 对CA-125升高患者有效
在一项开放标签Ⅱ期研究中,研究者纳入一线或二线治疗后CA-125水平升高的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,评价了pazopanib治疗的效果。
研究共纳入36例患者,其中31%的患者pazopanib治疗后获CA-125缓解。3例患者在开始治疗2年后仍坚持治疗。最常见的不良事件是腹泻、疲劳、恶心、腹痛和高血压。
主要研究者、澳大利亚悉尼威尔士王子医院和皇家妇女医院的弗里德兰德(Friedlander)医生说:“该研究结果表明,pazopanib对化疗后CA-125水平升高的患者有抗癌活性,患者耐受性良好。目前正在计划开展Ⅲ期研究,以进一步明确pazopanib在卵巢癌治疗中的作用。”
继葛兰素史克(GSK)公司的拉帕替尼被美国FDA批准用于治疗乳腺癌后,2008年ESMO大会上公布了拉帕替尼在新适应证——头颈部肿瘤治疗上的临床研究数据,GSK公司创新性产品pazopanib的多项研究结果也在会上公布。这些药物的应用为改善肿瘤治疗和患者预后带来了新的希望。
拉帕替尼对EGFR靶点有效
拉帕替尼治疗晚期头颈部鳞癌Ⅱ期临床研究结果令人鼓舞
目前已有多项临床试验证实,小分子双靶向药物拉帕替尼对表皮生长因子受体2(HER2)阳性的乳腺癌有明确疗效,但是对高表达表皮生长因子受体(EGFR)的其他肿瘤如头颈部肿瘤、卵巢癌、膀胱癌和肺癌的效果如何?本届ESMO大会上公布的拉帕替尼治疗晚期头颈部鳞癌的Ⅱ期临床研究结果令人鼓舞。
该项Ⅱ期研究纳入107例初治局部晚期头颈部鳞癌(SCCHN)患者,按2:1比例随机分组,分别给予口服拉帕替尼(1500 mg/d)或安慰剂治疗2~6周,随后所有患者均给予标准同步含铂化疗+放疗,此后随访12周。入选研究时和参加研究2周后(第14天),分别采集肿瘤活检标本,用于分析生物标志物。
结果显示,拉帕替尼短程治疗(14天)期间,拉帕替尼组患者的平均肿瘤细胞增殖指数降低幅度显著大于安慰剂组(-8%对-2.7%,P=0.039)。
拉帕替尼单药短程治疗(约1个月)后,有放射线检查结果的40例患者中, 拉帕替尼组有17%(4 /24例)的患者完全缓解(CR)或部分缓解(PR),安慰剂组(16例)无1例缓解。
基线时及化放疗后(治疗后第8~12周)有放射线检查结果的88例患者中,与安慰剂组相比,拉帕替尼治疗组患者的缓解率较高(86%对63%)。拉帕替尼治疗组中,28%的患者CR,安慰剂组中7%的患者CR。这说明拉帕替尼治疗可能增强了随后的化放疗效果(表1)。
在拉帕替尼+放化疗的患者中,最常见的不良事件包括黏膜炎(70%)、乏力(58%)、吞咽疼痛(33%)、吞咽困难(30%)、皮疹(10%)、恶心(29%)、呕吐(25%)和腹泻(4%),安慰剂组这些事件发生率分别为67%、 47%、36%、33%、14%、22%、36%和6%(表2)。
表1 临床缓解率
临床缓解率 拉帕替尼组 安慰剂组
CR(%) 28% 7%
PR(%) 58% 56%
CR+PR(%) 86% 63%
表2 不良事件发生率
不良事件发生率 拉帕替尼组 安慰剂组
黏膜炎 70% 67%
乏力 58% 47%
吞咽疼痛 33 % 36%
吞咽困难 30% 33%
皮疹 10% 14%
恶心 29% 22%
呕吐 25% 36%
腹泻 4% 6%
■ 点评
主要研究者西班牙巴塞罗那巴利·赫布龙(Vall d’Hebron)大学医院肿瘤内科的德尔坎波(Del Campo)教授表示,这项Ⅱ期研究结果表明,拉帕替尼单药治疗对SCCHN患者有明确的效果。有意思的是,还观察到拉帕替尼治疗似乎可提高化放疗疗效。
GSK肿瘤研发部的保莱蒂(Paoletti)博士指出,这些结果表明,拉帕替尼不仅对HER2阳性乳腺癌有临床疗效,而且对EGFR过表达的其他肿瘤如SCCHN也有治疗价值。
他还说,在全球范围内开展的Ⅲ期临床试验,目前正处于开放的病例入组阶段,这是迄今为止在可切除局部晚期SCCHN患者中开展的最大规模的试验。该试验致力于进一步验证拉帕替尼对头颈部肿瘤的疗效和安全性,目的是探讨新的治疗标准,改善患者生存,研究结果令人期待。
Pazopanib抗癌效果初显
在多种实体瘤中显现出疗效
新的分子靶向药物pazopanib是一种新型口服血管生成抑制剂,以血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)和c-kit为靶点发挥作用。本届ESMO大会上公布了pazopanib治疗软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的最新研究结果。
软组织肉瘤 Pazopanib对多种STS有效
一项Ⅱ期研究纳入142例复发或难治性STS(平滑肌肉瘤、脂肪细胞STS、滑膜肉瘤和其他类型STS)患者,给予pazopanib治疗,发现除了脂肪细胞STS,pazopanib对其他类型STS均有抗癌活性。
结果显示,在平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和其他类型STS患者中,分别有38%、46%和36%的患者主要终点无进展生存期(PFS)达12周。最常见的不良事件包括疲劳(35.9%)、高血压(39.4%)和腹泻(28.9%)。
目前对其他治疗无效的晚期STS患者,尚无标准治疗。在欧洲,新型化疗药物trabectedin已被批准用于治疗蒽环类药物和异环磷酰胺治疗失败或不适合这些药物治疗的晚期STS患者,主要对脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤有效。
荷兰鹿特丹伊拉斯谟(Erasmus)大学医学中心肿瘤内科什莱杰夫(Sleijfer)教授说:“该试验得到的这些有关pazopanib疗效和耐受性的早期结果令人鼓舞,我对即将开始的Ⅲ期临床研究充满期待。”
卵巢癌 对CA-125升高患者有效
在一项开放标签Ⅱ期研究中,研究者纳入一线或二线治疗后CA-125水平升高的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,评价了pazopanib治疗的效果。
研究共纳入36例患者,其中31%的患者pazopanib治疗后获CA-125缓解。3例患者在开始治疗2年后仍坚持治疗。最常见的不良事件是腹泻、疲劳、恶心、腹痛和高血压。
主要研究者、澳大利亚悉尼威尔士王子医院和皇家妇女医院的弗里德兰德(Friedlander)医生说:“该研究结果表明,pazopanib对化疗后CA-125水平升高的患者有抗癌活性,患者耐受性良好。目前正在计划开展Ⅲ期研究,以进一步明确pazopanib在卵巢癌治疗中的作用。”
非小细胞肺癌 术前单药治疗有效
会上报告了一项pazopanib治疗NSCLC(Ⅰ/Ⅱ期)的概念验证性研究结果。
研究纳入35例可手术的早期NSCLC患者,术前给予pazopanib治疗,中位用药时间为16天。
结果显示,所有患者治疗效果均可评价,其中86%的患者肿瘤体积缩小。最常见的不良事件包括高血压、腹泻、疲劳和恶心。
介绍这些结果的美国康奈尔大学韦尔(Weill)医学院的奥尔托奇(Altorki)医生说:“该研究表明,对于NSCLC患者,术前给予pazopanib单药治疗可产生抗癌活性 |
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
