索拉非尼全面解析

2017 年，恰是分子靶向药物索拉非尼上市十一周年之际。十一年前，正是索拉非尼开启了晚期肾癌靶向治疗的大门，铺就了肾癌治疗效果迈向新一级台阶的辉煌之路。
一、索拉非尼开启肾癌靶向治疗时代
2005 年底，索拉非尼的上市拉开了晚期肾癌靶向治疗时代的大幕。随后的十一年间，肾癌靶向药物日新月异，索拉非尼之后，又有舒尼替尼、依维莫司、帕唑帕尼、阿昔替尼等先后上市。在靶向药物问世之前，化疗、放疗、干扰素等治疗晚期肾癌的效果十分有限，但在靶向治疗时代，低危和中危患者的生存时间几乎翻倍。索拉非尼是其中当之无愧的先行者。正是索拉非尼的上市开启了晚期肾癌靶向治疗的新时代，显著延长了患者的生存期！下面，我们一起来深入了解一下索拉非尼。
二、索拉非尼说明
适应症
1、治疗无法手术或远处转移的肝肿瘤细胞。
2、治疗不能手术的肾肿瘤细胞。
3、治疗对放射性碘治疗不再有效的局部复发或转移性、逐步分化型甲状腺患者。
用法用量
推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4 g（2x0.2g），每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。最高剂量可以达到0.8 g（2 x 0.4g）
药理及药代动力学
索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长.
与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%~49%；高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。索拉非尼达峰时间约为3小时，平均消除半衰期约为25~48小时，血浆蛋白结合率为99.5%。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。已知索拉非尼有8种代谢产物，其中5种可在索拉非尼达到稳态后的患者血浆中检测到。索拉非尼主要以原形物（占总剂量51%）和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物（占总剂量19%）随尿液排泄。
不良反应
索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中，最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、皮疹/脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。在索拉非尼治疗的患者中，3级和4级不良事件的数目分别占不良事件总数的31%和7%，这些副作用的处理方法可以参照前面索坦所提到的方法，这里就不一一阐述。
三、索拉非尼联合其它抗肿瘤药物治疗晚期肾癌的方法
肿瘤发生发展是一个复杂的过程，除与VEGF和PDGF等酪氨酸激酶、RAS-RSF-MEK信号传导通路有关外还有其它因子介导、信号传导通路参于。如基本的成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、上皮生长因子、转化生长因子α和β、白细胞介素等，以及PI3K-AKT-mTOR通路。所以作用于多靶点的血管内皮生长因子抑制剂在肾细胞癌治疗上将会有更好的效果。索拉非尼和其它生长因子抑制剂联用有很好的耐受性。基于上述理论，索拉非尼和其它治疗肿瘤药物的联合使用有许多已经得到了临床的验证。
1、索拉非尼联合干扰素
索拉非尼联合干扰素α-2a治疗转移性肾癌临床研究，结果显示二者联用具有良好的耐受性和抗肿瘤活性，联合用药获得了比单用索拉非尼和干扰素 α-2b任一种药物更好的临床疗效。
2、索拉非尼联合贝伐单抗（Bevacizumab）
索拉非尼治疗期间,血浆VEGF水平逐渐上升,基线VEGF水平对RCC预后有预测作用，贝伐单抗是人源化单克隆抗体，该抗体靶向结合VEGF，降低血清VEGF水平。研究表明在3mg/kg每两周一次的剂量下能将血清VEGF降至不能检出水平。故联合索拉非尼和贝伐单抗治疗晚期肿瘤有望取得更好的疗效。索拉非尼联合贝伐单抗治疗晚期肾癌临床试验结果显示：二者联用的最大耐受剂量索拉非尼400mg bid和贝伐单抗5mg/kg q 2wks，虽然药物不良反应制了两面种药物的用药剂量，联用二者仍显示了明显的抗肿瘤作用。
3、索拉非尼联合mTOR抑制剂
索拉非尼通过VEGFR、PDGFR的活性和阻断RAF/MEK/ERK途径中的RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性来抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管发生，mTOR抑制剂则通过阻断PL3K/AKT/mTOR途径中的mTOR激酶活性而阻断此通路起效。故二者联合将更大程度地阻断肿瘤细胞及肿瘤血管内信号传导，发挥更强的抗肿瘤作用。索拉非尼联合mTOR抑制剂依维莫司的临床试验结果，在索拉非尼 400mg bid 、依维莫司 5mg qd 剂量下没有观察到药代动力学方面的不良效应。且表现了明显的抗肿瘤活性。
索拉非尼是基于对肿瘤发生的分子生物学机制进一步明确的基础上研制成功的新药，在晚期肾癌的药物治疗领域具有与既往药物完全不同的作用机制，其抗肿瘤作用通过多靶点抑制肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞信号传导，而起到抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管形成，而非细胞毒效应。因此毒副作用较轻，耐受性好。多中心临床研究已证实索拉非尼能明显延长PFS和OS，索拉非尼和其它抗肿瘤药物的联合应用被越来越多的研究者所关注，初步临床试验显示，索拉非尼和其它抗肿瘤药物联合比单用索拉非尼可获得更高的临床受益率和更长的PFS和OS。，目前尚无索拉非尼联合PD-1的临床试验数据，但是有的病友联合使用已经有成功的案例，如何进一步明确肿瘤发生发展的机制，以及如何确定索拉非尼联合其它抗肿瘤机制药物的最佳方案以提高临床疗效及耐受性，还需进一步探索。

楼主功德无量啊！

感谢楼主系列好文