（收藏）肺癌EGFR突变患者的靶向治疗

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本帖最后由癌度于 2016-12-14 11:46 编辑

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原创癌度飞宇

一、EGFR-TKI在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的发展历程

IPASS研究开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代，堪称肺癌靶向治疗的里程碑。自那

以来，EGFR-TKI发展到了三代。

第一代：

吉非替尼（易瑞沙，Gefitinib），阿斯利康公司。
厄洛替尼（特罗凯，Erlotinib），罗氏公司。
埃克替尼（凯美纳，Conmana），浙江贝达药业有限公司。

第二代：

阿法替尼（Giotrif），勃林格殷格翰公司开发，是EGFR和HER2的强效、不可逆抑制剂。
Dacomitinib（PF-00299804），辉瑞研发，抑制EGFR、HER2和HER4。

第三代：主要针对一代egfr-tki治疗后出现T790M获得性耐药突变研制的药物：

Osimertinib（AZD9291），阿斯利康公司。
CO-1686，Clovis公司。
HM61713，勃林格殷格翰公司。

当然，EGFR突变耐药是一块大肥肉，市场还有不少觊觎者，除了前面谈及的以外，诺华的EGF816、日本的ASP8273还有中国的Avitinib也加入了战团，这小小的EGFR耐药领地，顿成兵家必争之地，轰轰烈烈进入了战国时代了。癌度认为，这三家后来者要憾动之前的巨人，谈何容易。

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图1 现有EGFR-TKI在中国上市及预计上市时间

IPASS是一项吉非替尼（易瑞沙）泛亚洲随机开放Ⅲ期临床研究项目。该研究从亚洲多个国家和地区共纳入了1217例ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者，所有肺癌患者均未接受过化疗，无吸烟史或曾轻度吸烟，WHO体能状态（PS）评分为0~2,组织学检查结果为肺腺癌。随机化后，609例肺癌患者接受吉非替尼250 mg/d治疗，608例肺癌接受卡铂+紫杉醇（CP方案）治疗。

研究主要目的是在意向治疗分析（ITT）人群中比较吉非替尼与CP方案治疗的无进展生存（PFS）、次要终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、生活质量改善、症状改善和患者对药物的耐受性。

经22个月随访发现，吉非替尼组肺癌患者PFS显著优于CP方案组（风险比（HR）为0.74，P<0.0001）。在治疗的前6个月，CP方案组PFS优于吉非替尼组，但随后16个月则吉非替尼组PFS显著优于CP方案组。在治疗的前6个月，常规化疗对无EGFR突变肺癌患者疗效较好，但化疗疗效不能长期维持，而吉非替尼的疗效则长期稳定。

因此，随时间推移，吉非替尼的优势就显现出来了。EGFR突变分析结果也支持了这一点：在突变人群中，吉非替尼治疗者PFS期长于CP方案治疗者（HR=0.48，P<0.0001），在无突变人群中则相反。结果表明，对于经选择的晚期非小细胞肺癌患者，吉非替尼一线治疗疗效显著优于常规化疗。

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图1 IPASS研究结果

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二、肺癌EGFR突变患者靶向治疗策略的选择

IPASS研究结果显示EGFR突变与否将决定患者是否应该接受靶向治疗，宣告真正意义上个体化靶向治疗时代的来临。EGFR-TKIs进入肺癌治疗领域后，改变了全球治疗肺癌的用药策略。

那么问题来了，对于非小细胞肺癌EGFR突变患者，治疗的策略和顺序是什么？如何看待化疗与靶向治疗、一代EGFR-TKI之间、一代、二代与三代EGFR-TKI之间的疗效和使用顺序呢？研究者们通过一系列临床试验和研究结果较好的解答了上文提到的问题，且听我们一一道来。

1、化疗与一代EGFR-TKI的对比

图2列出了七项重要的随机研究结果。可以看出，在客观缓解率和无进展生存期指标方面，一代TKI治疗EGFR突变患者疗效显著优于标准化疗。靶向治疗的客观缓解率平均值达到了70%，而化疗只有30%左右；靶向治疗的无进展生存时间约为10个月，化疗只有5个月左右。

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图2 一代EGFR-TKI与化疗对比

另一方面，一线首选靶向治疗还是化疗，对于总生存期（OS）并没有显著的差异，用大白话说，不管首选靶向治疗还是化疗，患者的总生存时间没有啥区别。具体请看下图的结果。

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图3 EGFR-TKI作为一线二线治疗方案的疗效对比

看到这里，大家伙可能会迷惑了，对于EGFR突变患者而言，既然总生存期没有啥区别，那么究竟是首选靶向治疗，还是化疗呢？别急，科学家们针对这个问题又进行了新的对比研究。

研究的结果表明，对于EGFR突变患者，一线选择靶向治疗获益优于化疗。

具体表现在以下几个方面：

快速缓解症状；
生存治疗快速改善；
对于脑转移的患者效果更佳；
安全性更有保证，副作用更小。

2、一代EGFR-TKI之间的对比

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图4 易瑞沙与特罗凯头对头试验结果对比

图4是比较易瑞沙和特罗凯二线治疗晚期NSCLC患者的前瞻性随机II期研究。结果表明：一代EGFR-TKIs疗效相当，安全性相似，平均10个月左右出现耐药。

3、化疗与二代EGFR-TKI的对比

图5是公布在ASCO2012上的阿法替尼针对EGFR基因突变阳性患者疗效的LUX-Lung2、3、6的部分研究结果。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括ORR、DCR、OS等。

研究结果用大白话来说主要有以下几点：

（1）EGFR19缺失突变患者与EGFR L858R错义突变患者，使用靶向治疗后，前者的无进展生存期要优于后者，简单点说就是缓解的时间更长；

（2）相比于易瑞沙和特罗凯等一代EGFR-TKI，阿法替尼对EGFR少见突变的患者疗效更加明显；

（3）一线选择靶向治疗获益优于化疗。

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图5 LUX-Lung2、3、6试验OS结果

4、一代与二代EGFR-TKI之间的对比

主要开展了四个相关临床试验，LUX-Lung7是阿法替尼与吉非替尼（易瑞沙）之间的对比研究，LUX-Lung8是阿法替尼与厄罗替尼（特罗凯）之间的对比研究，ARCHER1009是达可替尼（299804）与厄罗替尼（特罗凯）之间的对比研究，ARCHER1050是达可替尼（299804）与吉非替尼（易瑞沙）之间的对比研究。

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图6 LUX-Lung8部分研究结果（PFS）

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图7 ARCHER1009部分研究结果（PFS）

研究过程和结果分析过于专业，癌度直接给大家伙列出关心的结果：

LUX-Lung8研究显示对于鳞癌患者，阿法替尼相比厄罗替尼，可以显著降低进展风险，结果达到了统计学差异，中位PFS从6.9个月延长到7.8个月（实话说，这点差异对大家伙意义不大）；
ARCHER1009研究显示对于EGFR基因突变阳性患者，二代TKI与一代TKI疗效相当，腹泻、甲沟炎等副作用发生率有所提高；
LUX-Lung7研究对比了阿法替尼和吉非替尼用于一线治疗EGFR基因突变阳性患者的疗效和安全性，研究结果显示相比吉非替尼，阿法替尼会显著降低肺癌进展和治疗失败风险，显示更好的长期获益。

5、第三代EGFR-TKI

第三代EGFR-TKI药物中，最著名的莫过于大家伙熟知的AZD9291了，因为它在对付易瑞沙特罗凯等一代药物耐药后的奇效，许多人私下称之为“神药”。

其实AZD9291只是药物未上市前的数字代号，这款于2015年11月13日被FDA批准上市的阿斯利康制药公司的非小细胞肺癌新药，用于肿瘤有特定表皮生长因子受体突变（T790M）及其它EGFR阻断剂治疗后疾病恶化的患者，上市后被命名为osimertinib（商品名Tagrisso）。

在ASCO2014、2015会议上报道了I期试验结果，共纳入了199名晚期EGFR突变的NSCLC患者。这些NSCLC患者都曾接受过一次或多次EGFR抑制剂治疗，但治疗后仍出现影像学上的进展。受试者接受不同剂量AZD9291（20mg，40mg，80mg，160mg，240mg）。所有剂量组患者，所有亚组患者，甚至包括那些脑转移患者，都有药物治疗效果。总的来说，51%的患者表现为肿瘤缩小。

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图8 AZD9291一期临床部分研究结果

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图9 几种第三代EGFR-TKI对比

总的来说，EGFR突变耐药是一块大肥肉，市场觊觎者不少，除了表中的三款药物外，诺华的EGF816、日本的ASP8273还有中国的Avitinib也加入了战团。癌度认为，三款药物中，osimertinib（Tagrisso）最值得期待。至于后来者要憾动之前的巨人，谈何容易。

6、化疗和靶向治疗的序贯

目前，肺癌基因突变阳性患者，主要有三种治疗模式：

第一种模式是先使用靶向药物，直到靶向药物失败，再进行化疗，目前临床大部分在应用这模式；

第二种模式是最传统的方法，先化疗，等到化疗无效的时候，再用靶向药物。两种模式比较，使用靶向药物，患者总的生存率都会延长，但两种治疗模式延长率差不多，总的生存无较大的差异。所以目前临床都在争论此话题：肺癌基因突变患者究竟是先用靶向药物还是先用化疗呢？

吴一龙教授团队关于“化疗与厄洛替尼间插结合化疗晚期非小细胞肺癌的对照试验”研究（FASTACT-2研究）论文在国际顶级刊物《柳叶刀肿瘤学》在线发表。

在这项3期临床试验中，纳入未经处理的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者，通过一个交互式网络应答系统以1:1的比例随机分配，按照疾病分期，肿瘤组织学，吸烟状况以及化疗方案进行分组。化疗联合厄洛替尼组患者接受6个疗程吉西他滨（d1、d8）联合铂类（d1）联合穿插的厄洛替尼（d15~d28），也就是化疗后第8天起使用靶向药物，化疗联合安慰剂组则接受化疗及安慰剂口服，每4周为1周期。

这项联合亚洲7个国家地区、28个中心的全球多中心III期临床试验表明：将肺癌总人群中位无进展生存期从6个月提高到7.6个月，总人群中位总生存期从15.2个月提高到18.3个月；其中有EGFR基因突变人群中位无进展生存期从6.9个月提高到16.8个月，中位总生存期从20.6个月提高到31.4个月。而若不用靶向药物，晚期肺癌病人平均只能活8个月。与单纯采用一线化疗或口服靶向药物对比，中位总生存期由8个月延长到31个月。化疗间插口服靶向药物的治疗方法将提高总人群的生存期，特别对于有EGFR基因突变的患者，或是不知道突变、不抽烟的腺癌病人都是更加有效的选择。