张力教授谈国产三代EGFR艾维替尼【2016 ESMO】

来自医脉通肿瘤科 http://mp.weixin.qq.com/s?src=3& ... oiAJtq5K4oNEYc8uU6S*e*hrjVVG66qMVoAxv-ZilN1Ugf*hfq*EvxlyKebuqdtL0rREqkS*XC4hksG2yn0rnI4oIsIlYZJwAGsAI*OSf2FT-sYbtAwF2p9wFuiIYy6HD36syrdCPrg1NtbM6xYY=

研究概况
AC0010（Avitinib）是第三代不可逆EGFR抑制剂，临床前研究显示，AC0010能够克服T790M突变所致的耐药。这是首次在EGFR TKI耐药患者中进行的剂量爬坡研究。

至2016年5月，研究纳入EGFR突变阳性且对一代TKI耐药的NSCLC患者51例，包含T790M阳性和阴性。给予患者8种剂量AC0010胶囊口服，包括5个QD剂量队列（50mg、100mg、200mg、350mg、550mg）和3个BID剂量队列（175mg、250mg、300mg）。所有患者均进行药代动力学（PK）、总缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良事件（AEs）评估。治疗前，已使用组织活检分析T790M状态。

◆患者中位年龄55岁，女性占49%（25/51），86%（44/51）T790M突变阳性。

◆研究中的治疗未达到最大耐受剂量。绝大多数不良事件都是1级且较为短暂，常见的≥3级药物相关AE包括皮疹（4%）、ALT/AST升高（4%）和肺炎（2%）。

◆未发现高血糖和3级QT间期延长。

◆AC0010的PK与药物剂量成正比，中位血浆半衰期为7.8h。与QD给药相比，BID给药能使血浆浓度的波动系数减少40%，使AUC曲线改善1.28倍，且未观察到食物影响。

◆数据截止时，对于可评价NSCLC患者，AC0010治疗的ORR率为41.7%（20/48），DCR率为75.0%（36/48）。在≥200mg/QD剂量下可观察到治疗反应。在≥350mg治疗队列中，ORR率为57.6%（19/33），DCR率为87.9%（29/33），而接受BID给药患者的ORR（66.7% vs 33.3%）和DCR（94.4% vs 77.8%）比QD更好。

◆数据截止时，患者持续缓解时间最长＞11个月。

对于一代TKI耐药的T790M突变型NSCLC患者，AC0010治疗是安全的，其抗肿瘤活性值得期待。

专家采访
在本次ESMO大会期间，医脉通采访了张力教授，张教授就非小细胞肺癌耐药，AC0010特性，靶向用药等问题进行了简要的分析和解答。



医脉通：张教授您好，感谢您在忙碌的会议期间接受我们的采访。非小细胞肺癌治疗耐药已成为不能忽视的治疗难题，请您结合本研究中的AC0010，简要介绍一下这方面的情况。

张力教授：非小细胞肺癌的靶向耐药主要是EGFR TKI，T790M突变大概占整体耐药的50%-60%，是TKI耐药的最主要原因，目前第三代TKI药物就是要克服这个耐药机制。美国已经上市了一种三代药物，AZD9291，也叫Osimertinib，而我们研究中的AC0010也是针对T790M突变耐药，而且是一个国产的第三代TKI。

当然，除了T790M突变耐药外，还有40%-50%左右的病人是其他原因，包括旁路激活如c-MET基因扩增，以及组织学向小细胞肺癌转变等。所以耐药后的治疗，关键要看耐药的机制是什么，根据耐药机制选择不同的治疗。临床中，有些患者盲目地认为，只要口服一代EGFR TKIs耐药就可以用三代药来克服，但实际上只有50%左右的T790M突变阳性的病人才能获益，而如果没有T790M突变而盲吃的话，有一半的病人可能是既花了钱又没效。

随着靶向药物的发展，这些靶向治疗相对于传统的化疗来说毒性逐渐变小。这样特点也带来了一个“坏处”，那就是我们的病人认为可以随意地为自己选择靶向治疗的用药类型和用药方式。这其实是一个错误的观点。因为靶向治疗在什么情况下选择用什么药物、用药的剂量等问题，应该是由科学做决策，而不是病人的主观选择。盲试地服用三代TKI药物，有时候不仅没有治疗作用，还会增加毒性（肝毒性等）。非小细胞肺癌病人在一代靶向药物耐药后的治疗，一定要活检确认是否存在T790M耐药突变。现在随着技术的发展甚至可以不用组织活检了，用血液样本也可以进行分析。

通俗地举个例子：随着汽车工业的发展，开车越来越容易的时候，司机就不是一个职业了，但是所有开车的人都还要遵守交通规则的。目前，肺癌靶向治疗毒性的下降，药物获取渠道的增加，临床上出现了很多病人不遵守医嘱，比如自己盲目用各种靶向药物，不按时按疗程用药等等乱象。在此，我还是建议各位患者慎重，如果不按照一定的科学规矩办事，治疗效果就会大打折扣，也违背了精准医学的原则。

医脉通：现在临床中非小细胞肺癌靶向耐药还有哪些难点，未来如何突破？

张力教授：这个问题很好，其实研究和发现靶向治疗药物的耐药机制是最重要的问题，因为，知道耐药的原因就能想办法去克服，但如果不知道，那等于就是在黑暗中走路。就像前面提到，T790M突变约占50%，c-MET可能是20%，但是c-MET和T790M之间有重叠，也就是说大概有60%以上的耐药机制我们是知道。但还有30%左右病人，耐药机制仍不清楚，这类病人只有靠化疗。

当然还需要注意另外一个问题，那就是道高一尺魔高一丈。现在看起来三代TKI药物能克服T790M突变耐药，但它本身也会出现耐药，这样就会引出无限重复。如何彻底解决治疗耐药问题？有学者认为单纯靠靶向治疗还解决不了，主张联合治疗和组合拳，当然这是个方向。现在来看三代EGFR TKI耐药还比较少，但国外学者已经在问AZD9291耐药后的用药了。AZD9291的缓解期也是有限的，如何让这些耐药的病人再获益，耐药后的耐药是抗肿瘤治疗的终极问题。未来这方面更多要思考的是如何找出少见的耐药机制，另外就是三代EGFR TKI耐药后怎么办。

谢谢分享，会一直关注，但愿该药不负重望，能济民惠民