菠菜科普系列∣ 详解PD-1抗体联合化疗在肺癌中的临床数据

    很多肺癌的患者咨询我们PD-1抗体能不能联合化疗，咚咚肿瘤科菠菜君整理一下PD-1抗体联合化疗的临床数据，供大家参考。化疗能使肿瘤细胞死亡然后释放抗原，激发免疫反应D-1抗体可以阻断PD-1通路对T细胞的抑制，进一步放大针对肿瘤细胞的免疫反应。这样看来，二者联合的效果可能会很好。但是，化疗药物也有可能杀死活化之后快速增值的肿瘤细胞(这只是理论的可能)。所以，二者联合的平衡如何把握是需要临床试验来证实。大家也一定注意，参与下面临床试验的患者是没有经过化疗的。

Opdivo联合铂类化疗针对NSCLC

2014年的ASCO公布了一组BMS的PD-1抗体Opdivo联合铂类化疗的一期临床数据

临床设计：招募56名没有化疗过的晚期肺癌患者，分成4组：A组12名鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+吉西他滨(健择)1250 mg/m2+顺铂75mg/m2;B组15名非鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+培美曲塞500 mg/m2+顺铂75
mg/m2;C组15名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 10mg/kg+紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC6;D组14名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 5mg/kg+紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC6。Opdivo 3周一次，直到病情进展或者出现不可接受的副作用，和化疗联合时在注射化疗药物的前一天注射;化疗药物一共进行四周期治疗，不同药物时间不一样，不过都是联合四个周期，然后Opdivo单药维持。

效果：不同组之间ORR(肿瘤缩小至少30%的患者占得比例)：A组33%，B组47%，C组47%，D组50%。一年的生存率59%-87%，具体效果如下图。

副作用： 在联合治疗的前六周没有发现剂量相关的毒副作用。3-4级副作用发生的比例是45%，包括肺炎7%、乏力和急性肾衰竭。

这些数据显示Opdivo联合铂类化疗针对3B和4期的NSCLC的抗肿瘤活性尚可，安全性尚可，一年生存率的数据很好，期待更大规模的临床试验证实这种效果。

Keytruda联合铂类化疗针对NSCLC

2015年ASCO公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合铂类化疗针对晚期肺癌的数据

临床设计：招募3B或者4期而且是未经过系统治疗的肺癌患者，分成A和C两组。A组20名患者(包括鳞癌和非鳞癌)，按照1:1的比例分成两小组，一组是10mg/kg
Keytruda+卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2，另一组是2mg/kg
Keytruda+卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2;C组是非鳞癌的NSCLC患者，没有EGFR和ALK突变，也是分成两小组，一组是10mg/kg
Keytruda+卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2，另一组是2mg/kg
Keytruda+卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2。PD-1和化疗的联合方案一共进行四次，之后对于A组患者Keytruda单药维持治疗，C组患者Keytruda和培美曲塞维持治疗。

效果：初步的数据显示，A组患者的ORR是30%，C组患者的ORR是58%。

副作用：治疗相关的3-4级副作用发生的比例是27%(A组15%，C组38%)，主要是转氨酶升高、贫血、皮疹和肠炎。没有发生死亡病例。C组的10mg/kg的Keytruda发生了一例剂量相关的三级皮疹副作用，住院治疗;还有一位患者由于副作用太大退组。

这些数据显示Keytruda联合铂类化疗的安全性尚可，也具有针对3B或者4期的NSCLC患者的抗肿瘤活性，需要进一步的扩大临床试验的规模来证实这种联合疗法。

歪歪
免疫治疗联合化疗，是未来值得探索的一个重点，但所选用的化疗方案(不同的化疗药物、不同的组合对于免疫系统的作用是不一样的，原来最适合的化疗方案并不一定是最适合的与免疫治疗连用的化疗方案)、剂量、以及时间安排(同时使用，还是间隔使用，还是序贯使用)都需要谨慎科学地探索，目前还远没有成熟的方案和公认的结论，患者需谨慎选择。文中给的这两个临床仅仅是一期的临床，远远达不到指导临床的标准。

CTLA-4抗体Yervoy(IPI，易匹单抗)做过联合化疗的二期临床试验，结果值得思考：这个实验入组了204例非小细胞肺癌，1：1：1入组，1组单用化疗，1组先化疗联合Yervoy四个周期后单用化疗，另外一组先化疗然后四个周期的Yervoy联合化疗，结果第三组数据最好。所以，免疫治疗药物联合化疗的顺序和时间等都需要临床验证。

国内也有部分肿瘤患者使用PD-1抗体联合化疗的方案。菠菜君了解到：有肺癌的患者使用PD-1抗体联合白蛋白紫杉醇效果不好，咳嗽胸水副作用非常严重;有患者反映确实也有肺癌患者用PD-1抗体联合化疗效果很好;有间皮瘤患者单用化疗无效，单用PD-1抗体无效，化疗联合PD-1效果非常好;有宫颈癌患者单用PD-1副作用尚可，联合化疗之后副作用非常大。

咚咚肿瘤科提醒：对于大部分患者，确诊肿瘤之后，首先接受目前已经公认的规范治疗，现有治疗失败以后积极寻找国内外合适的临床试验;如果连临床试验都没有，可以咨询有经验的专家团队，因人而异、因地制宜设计个性化的方案。

参考资料
1：http://meetinglibrary.asco.org/content/125962-144
2：http://meetinglibrary.asco.org/content/148406-156
3：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22547592

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