Nivolumab 在肾细胞癌中的应用前景

Nivolumab 在肾细胞癌中的应用前景
2014-07-08 07:43 来源：丁香园作者：echo1166字体大小-|+
嘉宾介绍：Nicholas J. Vogelzang, MD: Dr Vogelzang; Bernard Escudier, MD: Dr. Escudier

Dr Vogelzang：大家好，我是 Nick Vogelzang，来自于内华达州立大学医学院的教授，也是西南泌尿生殖肿瘤学组的副主席。我的主要工作就是在综合肿瘤中心内进行肿瘤学的研究。
在我身边的这位是来自于巴黎 Gustave Roussy 研究所的 Bernard Escudier，他是世界上首屈一指的肾脏肿瘤专家。今天我们要讨论的主要内容是在 ASCO 2014 上发布的关于肾细胞癌的研究。
Bernard，在肾细胞癌的领域内您发表了第一个演讲，您能否为我们描述一下这个基因标记研究？
在局灶性肾细胞癌中预测复发
Dr. Escudier：我们研究的目的在于确定是否能预测局灶性肾脏肿瘤的复发，我们所应用的基因标记是由 Cleveland 的基因研究团队所发现的。这个团队也研发了针对乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的 Oncotype DX。
让我们来看一下这个基因标记。我们预先设定了基因，并取了其中的 16 个（11 个为肿瘤基因，另有 5 个为参考基因）。我们纳入了 600 多名患者，根据强烈预示复发风险的基因我们验证了复发评分，如果出现了 25unit 的增加，那么复发风险增加了 4 倍。这一结果令人满意。
Dr. Vogelzang：希望这一预测是有效的。您评论到结果还没有经活检验证，因此对于在经过手术治疗之后的肾细胞癌患者而言如果其风险较差的话，那我们所能做的工作有限。我们所能做的仅仅是如果我们知道某些患者的风险较差，那我们只能让他们参加到临床研究中去。
Dr. Escudier：如果我们知道患者的复发风险很低，那我们就会减少对患者的扫描数。这存在一系列的应用指证，如果同时有辅助药物的治疗的话，效果会更好。
Dr. Vogelzang：另一个有趣的研究是关于预后水平和诊断水平的 GWAS 研究。您能评价一下由 Dr Motzer 所进行的研究吗？
Dr. Escudier：这是一个非常有趣和复杂的研究，主要探讨肿瘤的基因组学，以及是否能预测某一特定药物的有效性和安全性。他们所做的工作是观察了来自于 COMPARZ 研究和其他 3 个研究的一组患者，这些患者或接受帕唑帕尼治疗，或接受舒尼替尼治疗。
在我看来，该研究得到的结果极为复杂，应用于临床工作还为时过早，他们发现的一些基因涉及安全问题。他们的结果可以预测治疗给肝脏带来的毒性反应，以及帕唑帕尼治疗的有效性，但是由于在研究中接受帕唑帕尼治疗的患者更多，所以研究结果并不能反映舒尼替尼治疗带来的效果。
但是这个研究是同类型研究中的第一个。所以我们要判断这个研究是否有用。Martin Voss 评价到这个研究非常有趣，但是尚不能推广应用，我也赞同他的观点。
基因标记能预测药物的有效性和安全性吗？
Dr. Vogelzang：当我应用舒尼替尼和帕唑帕尼时，我总是会考虑到它们特殊的不良反应，如高血压、甲状腺功能减退、皮疹或腹泻，我认为这是患者的遗传风险。
Dr. Escudier：如果我们能在患者接受治疗之前，就可以选择他们的药物治疗方案，这必定是我们所关心的，这部分是出于安全性原因（如某名患者不应该接受帕唑帕尼和舒尼替尼治疗）另一部分是由于我们知道某名患者更适合于其他的药物治疗。
Dr. Vogelzang：这是一个非常理想的状态。
Dr. Escudier：尤其是现在可供选择的血管内皮生长因子受体抑制剂为数众多，药物的竞争极为激烈。
Dr. Vogelzang：似乎存在一种遗传因素决定着患者的治疗方案。比如由于骨髓抑制的存在，日本人很少使用舒尼替尼，在日本阿西替尼的应用更为广泛。
Dr. Escudier：确实如此，患者人群不同，药物所表现出来的毒性特征也不同。
Dr. Vogelzang：令我惊讶的正是它的无表现。
Dr. Escudier：帕唑帕尼的确表现出些许的不同，但是舒尼替尼没有表现出不同。在过去由于单核苷酸多态性的存在，我们仅关注到单核苷酸多态性与既往报道的是否存在不同，并没有发现存在一致表现的，因此，结果仍然悬而未决。
在既往接受过 Nivolumab 治疗的患者中的好的信号
Dr. Vogelzang：去年和今年的重磅新闻是在肾细胞癌患者中应用 nivolumab 治疗。我们都参加了 Dr Moteze 的演讲，他研究中的受试者为既往接受过舒尼替尼和帕唑帕尼治疗的患者（很多患者同时接受 mTOR 抑制剂治疗），研究中探讨了不同剂量的 nivolumab 的疗效。您从演讲中得到了怎样的信息？
Dr. Escudier：我从该演讲中得到了很多信息。首先，他们所采用的治疗方案和既往不同，3 周方案和 2 周方案比较，这意味着我们目前仍然无法确定我们应该采用的治疗时间。其次，虽然研究者从其预先设定的 3 个剂量中选择了一个，但是对于这些药物我们并不清楚其剂量效果。第三，无进展生存期和肿瘤体积缩小并不是评价治疗效果的最理想指标。
该研究尤为引人注意的是，与既往的 3 期临床研究相比，其总体生存期更长。这是一个很好的信号，也有可能是受试者的选择标准不同。
Dr. Vogelzang：这些患者通常接受的是三线治疗，GOLD 研究指出，三线治疗的无进展生存期和二线治疗的无进展生存期和总体生存期类似。他们的总体生存期大于 18 个月。
Dr. Escudier：虽然有一组受试者的总体生存期为 25 个月，这一结果令人兴奋，但是考虑到该组的受试者仅有 50 人，所以我们要对这一结果谨慎判断。我从演讲中得到的另一个信息是 nivolumab 单药治疗是极为安全的。
Dr. Vogelzang：确实如此。对于无法应用 PD-L1 或 PD-1 抗体的临床医生而言，这个药物极具应用前景。
Dr. Escudier：的确如此。一旦患者对一线治疗无效，我们就让他们参加临床研究。对于这个药物我们仍有诸多疑问，目前仍有很多联合研究正在进行过程中。在美国，有很多渠道可以参加到研究中，所以我鼓励患者参加到研究中。
Nivolumab 联合 Ipilimumab 治疗
Dr. Vogelzang：今晨 Dr Hammers 报道了他进行的一个 1 期研究，该研究将 nivolumab 和 ipilimumab 联合应用。Ipilimumab 是一种我们所熟悉的药物。你想为我们简述一下演讲的要点么？
Dr. Escudier：在他们所进行的大型 1 期临床研究中，研究者以两种不同的剂量联合 nivolumab 和 ipilimumab 治疗，大剂量 nivolumab 联合小剂量 ipilimumab，或是小剂量 nivolumab 联合大剂量 ipilimumab。这是一个相对小规模的研究，共纳入了 42 例受试者，每组 21 人。反应率在 50% 的范围内。
Dr. Vogelzang：那这些患者是新确诊的患者呢？还是既往接受过舒尼替尼治疗的患者？
Dr. Escudier：这些都是新确诊的患者。研究结果令人振奋，虽然对治疗的反应时间并不是很长，但是仍有很多患者仍在治疗过程中，因此我们目前要仔细对待结果。目前我们对这些受试者的生存期并不知晓。第二点是这种治疗方案的毒性反应较大。
Dr. Vogelzang：Ipilimumab 的毒性反应是就是腹泻、腹泻、腹泻。
Dr. Escudier：的确，将接受大剂量 Ipilimumab 治疗和小剂量 Ipilimumab 治疗的患者相比，约有 70% 的患者会出现 3/4 级的不良反应事件，因此，他们不适宜继续进行治疗。
在 4mg Nivolumab 和 1mg Ipilimumab（小剂量）的联合治疗方案中，研究者指出该方案所带来的毒性反应是可以接受的，但是仍有 25% 的患者存在 3/4 级不良反应事件（在经选择的患者群体中）。因此我怀疑如果扩大患者群体，不良反应率还将进一步增加。这些结果虽然惊人，但是也只是临床预实验的结果。
Dr Hammers 指出 BMS 将进行大型的 3 期临床研究（针对一线治疗），我对数据充满兴趣，但是对于患者持焦虑和怀疑态度。
Nivolumab 治疗联合帕唑帕尼或舒尼替尼作为一线治疗
Dr. Vogelzang：在由 Dr Amin 所发表的一篇摘要中，他们也进行了一项一线治疗，但是他们研究的是舒尼替尼或帕唑帕尼联合 Nivolumab 治疗，是这样吗？
Dr. Escudier：他们的确进行了这样一个研究，但并不全是一线治疗，因为接受舒尼替尼治疗的患者也能接受帕唑帕尼联合 Nivolumab 治疗，反之亦然。因此，在严格意义上说，这并非是纯粹的一线治疗。在舒尼替尼组他们又扩展了队列。他们也报道治疗存在较高的反应率——稍高于 40%，这个结果不错。
治疗的毒性反应较多的表现为肝脏毒性反应，尤其在舒尼替尼组中。由于存在 4 个剂量限制性毒性反应，他们暂停了帕唑帕尼组的治疗。虽然这一应对可能略有草率，但是他们仍然停止了帕唑帕尼组的治疗，并扩大了舒尼替尼组。治疗带来了反应时间的延长，但仍具有较大的毒性反应。
Dr. Vogelzang：在美国，有一个研究正在进行之中，该研究比较了舒尼替尼和 Genentech PD-L1 制剂。我被研究的数据所震撼，但是仍然怀疑治疗是否能广泛应用。
Dr. Escudier：PD-L1 与 PD-1 略有不同。它们的活性不同。在肾细胞癌中，有一个正在进行的 2 期随机研究，不久之后，它可能升级为 3 期随机研究，该研究主要针对 PD-L1 联合贝伐单抗与舒尼替尼之间的疗效比较。从该研究中，我们能获得一系列的信息，这是一个有吸引力的治疗选择，它促使我们针对患者设计临床研究。
Dr. Vogelzang：对于医师而言，你会鼓励他们对患者提出参加免疫治疗研究的建议么？
Dr. Escudier：我让很多患者都参与了研究。患者喜欢这些药物，它们是安全的药物。联合治疗是另一个问题，但是联合治疗仍然是安全的，一些患者对联合治疗反应良好。我肯定你也看到过这些患者。这一治疗很容易实施。现在的问题是关于联合。
Dr. Vogelzang：希望美国 FDA 或 EMA 能在不久的将来能给予明确的信息。
Dr. Escudier：PD-L1 是一种令人兴奋的药物。
非透明细胞肾细胞癌
Dr. Vogelzang：让我们简要看一下最后的 2 篇摘要。今天 Dr Tannir 所做的演讲是关于非透明细胞肾细胞癌的，他对舒尼替尼和依维莫斯的疗效进行了比较。研究纳入了 70-80 例患者。你所得到的信息是什么？因为这是在临床工作中常见的病种。
Dr. Escudier：的确如此，我们的患者中约有 15%-20% 为非透明细胞肾细胞癌。首先，这类患者具有极大的异质性。该研究的魅力在于根据非透明细胞疾病进行分组，评论认为我们不需要针对非透明细胞的病例设计研究。
Dr. Vogelzang：他认为我们应该继续关注乳头状肿瘤，而不是关注所有的病变类型。
Dr. Escudier：乳头状肿瘤是最常见的一种类型。那么，Dr Tannir 向我们传递的信息是什么呢？首先，我们目前所拥有的药物在非透明细胞肾细胞癌中的活性并不高，此外，我们需要在这种组织学分类中进行新的治疗策略的测试。第二，在我们现有的药物中，舒尼替尼可能是最佳的选择。
Dr. Vogelzang：换句话说，在这类患者中舒尼替尼的疗效要由于依维莫斯。
Dr. Escudier：是这样的，虽然我不清楚为什么会造成如此大的区别，但是舒尼替尼的效果确实略胜于依维莫斯。
免疫治疗在膀胱癌中也具有应用前景
Dr. Vogelzang：我们接下来将视线转向膀胱癌。您在膀胱癌领域进行过怎样的研究？因为我是作者之一，所以想听一下你的想法。
Dr. Escudier：首先，在膀胱癌的治疗中，我们看到了一个有趣的新的治疗方案。这来自于 PD-L1 研究，你讲对此做出评价。1 期研究中，我观察到 2 个患者的数据令我震惊，我很高兴研究的结果是阳性的。你们发现了什么？
Dr. Vogelzang：我对 12 名患者进行了治疗，Tom Powles 发表了研究数据。我们共有 68 例患者，这一样本量是相当大的。我们没有观察到副反应事件的发生，患者对治疗的反应率约为 50%。现在我必须承认的是这一部分患者是相对比较健康的患者，但是具有肝转移的患者的结果就没那么好了，但是存在肺转移的患者的结果也很好。
有趣的是，Genentech 同时检测了肿瘤 PD-L1 和免疫细胞 PD-L1 的水平，发现免疫细胞 PD-L1 水平似乎预示着哪类患者会得益于治疗。
Dr. Escudier：免疫细胞的获得较肿瘤细胞容易。
Dr. Vogelzang：是的，但是鉴于存档的标本的存在（并非在 1 年或以内进行检测），我仍然对研究结果持怀疑态度。
Dr. Escudier：你是否认为与现有的化疗方案比较，上述治疗方案会成为一线方案？
Dr. Vogelzang：他们正在开展纳入 300 至 400 例患者的 2 期研究，这些患者中约有 100 人是既往没有接受过治疗且不适于接受铂类药物治疗，其他的患者是既往接受过铂类药物治疗。他们也考虑了辅助治疗和不可经手术治疗的局部晚期肿瘤患者（如高级别的乳头状肿瘤）。
Dr. Escudier：对于我们的听众而言，这是否意味着前述的药物即将可用于临床？
Dr. Vogelzang：并非如此，在未来的两年内我们有望看到新的药物。
Dr. Escudier：还需要 2 年？我还以为在 6 个月内就行了呢。
Dr. Vogelzang：没有那么快。
再次感谢今天出席的各位观众。这里是 2014 ASCO 的现场，由我和 Dr Escudier 为您发回的报道。再次感谢您的参加，Bernard。
Dr. Escudier：也非常感谢你，Nick。
信源地址：http://www.medscape.com/viewarticle/826892

感谢楼主提供的信息，密切关注！希望对肾细胞癌有一个明确的治疗方案。

法无定法，处处显生机。信心满满，曙光在眼前。