IDO抑制剂：癌症免疫疗法中的小分子（转载）

IDO抑制剂：癌症免疫疗法中的小分子

上世纪科学家发现免疫系统中的T细胞受到树突状细胞的控制[1]，树突状细胞不仅呈递抗原、激活T细胞，而且能诱导免疫耐受，避免T细胞攻击正常细胞。1998年Andrew Mellor发现小鼠胚胎滋养层细胞、巨噬细胞表达indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) [2]，这是避免母体T细胞排斥异源胚胎的关键酶。

IDO中文名叫吲哚胺-2,3-双加氧酶，它的作用是降解L-色氨酸、D-色氨酸、5-羟色胺、色胺等吲哚胺。Andrew Mellor提出的假说是，IDO将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，造成局部L-色氨酸缺乏，从而抑制T细胞的增殖。

后来发现人树突状细胞也表达这种酶[4]，并且也抑制T细胞的增殖，1-甲基-色氨酸（IDO抑制剂）可以解除这种免疫抑制作用。更有意思的是大多数肿瘤组成性地（constitutively, 与诱导性相对）表达IDO [5]，人们不禁猜想癌细胞是否也是这样避免被T细胞攻击的？

IDO抑制剂的研发并不容易，2010年以前很少有IC50在纳摩尔级的化合物[6]，但幸运的Incyte Corporation发现了一个[7]，它就是今天的INCB024360，IC50值大约是10 nM。NewLink Genetics后来也发现了一个[8]，Ki值为7 nM，命名为NLG919。

Incyte后来做了一些体外、体内实验[9, 10]，证明INCB024360能够促进T细胞、NK细胞的生长，增加干扰素-γ的产生，减少Treg细胞（免疫抑制性细胞），抑制肿瘤细胞。

I期3+3剂量递增试验（NCT01195311）入组了52例已无有效治疗方法的癌症患者[11]，分成50 mg QD; 50 mg , 100 mg , 300 mg , 400 mg , 500 mg , 700 mg BID; 600 mg+食物共8个剂量组，以28天为一个治疗周期。

试验发现3/4级不良反应是疲乏（6例）、腹痛（5例）、低钾血症（5例）、恶心（5例），300 mg、400 mg组出线剂量限制性毒性（放射性肺炎、疲乏），2例ALT/AST升高被认为与药物无关。52例受试者中12例未纳入有效性评价，15例疾病稳定8周以上，8例疾病稳定16周以上，未发现部分应答或完全应答。

犬尿氨酸分析发现300 mg以上剂量的INCB024360可持续抑制90%以上的IDO，50 mg剂量的INCB024360在给药6 h后维持55%左右的抑制作用。

Incyte随后开展了INCB024360联合ipilimumab治疗黑素瘤的I/II期试验，开始入组了7例患者，起始剂量为300 mg BID，出人意料的是5例患者出现ALT升高，试验随即中止。

Incyte不得不降低剂量到25 mg BID，重新入组了8例患者，6例（75%）实现肿瘤缩小，其中3例为部分应答，持续应答时间分别为179天、148天、127+天。1例患者出现3级大肠炎和唾液淀粉酶升高，中止试验。

个人认为Incyte在ASCO2014上公布的数据没有实质意义，按I期试验的药代动力学数据，25 mg BID的INCB024360不可能维持12 h，我估计给药6 h后对IDO的抑制作用可能就在50%以下了，看到的有效性主要来自ipilimumab。

Incyte计划将剂量增加至50 mg BID，我觉得仍然没有意义，Incyte现在需要做的是，充分确定ALT升高不是INCB024360引起的，放弃跟ipilimumab这个组合，nivolumab+ipilimumab的毒性也非常大，ipilimumab可能不是一个好队友。

最近Incyte跟AstraZeneca勾搭上了，要跟AstraZeneca的MEDI4736做联合，而AstraZeneca的态度比较有意思，试验你做、费用平摊，也就是抱着试一试的心态，至于收购暂时免谈，一点试验费AstraZeneca也不在乎了。

希望ASCO2015能看到IDO抑制剂的初步有效性证据，NLG919的I期结果至少是能看到的，到时这个靶点想不火都难，国内有企业准备做这个吗？

太专业了,通俗点就好了

IDO抑制剂是赶上了现在肿瘤免疫的热潮，但是它单用的药效是很差的，只能寄希望与PD-1，CTLA4等免疫靶点药物的联用。同时IDO，IDO2，TDO这些同族的酶在生理上的作用还没有完全搞清楚，所以还需要一段时间吧。只要靶点好，我相信国内一定会有公司去做的。

希望是个好药

sunshiney 发表于 2014-6-30 10:53
IDO抑制剂是赶上了现在肿瘤免疫的热潮，但是它单用的药效是很差的，只能寄希望与PD-1，CTLA4等免疫靶点药物 ...

请问为什么说IDO抑制剂单用药效很差？有什么说法吗？

百时美$12.5亿重金收购Flexus，获IDO/TDO资产，加速扩充免疫肿瘤学资产

2015年2月25日讯 /生物谷BIOON/ --当前，PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法领域竞争异常激烈，该领域的佼佼者——百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康均在火速推进各自的临床项目，同时也正通过广泛的合作及收购交易进一步扩充各自的资产。继今年1月中旬与礼来达成临床合作之后，该领域公认的领导者——百时美施贵宝（BMS）近日又爆出大动作，将以12.5亿美元重金收购美国私人生物技术公司Flexus BioSciences，进一步扩充其免疫肿瘤学资产。该笔交易包括8亿美金的前期付款及高达4.5亿美金的研发里程碑款项。目前，该笔交易已获双方董事会及Flexus股东一致批准，预计将于2015年第一季度完成。

此次收购，将使百时美获得Flexus临床前小分子IDO1抑制剂F001287的全部权利，同时也将获得Flexus广泛的IDO/TDO开发项目，包括IDO选择性、IDO/TDO双选择性、TDO选择性化合物文库。百时美表示，通过收购Flexus，将充分发掘IDO/TDO靶向免疫疗法与自身免疫肿瘤学资产（包括Yervoy和Opdivo）组合疗法的最大潜力。

此前，百时美已先后与生物技术巨头新基（Celgene）、FivePrime、日本小野制药（Ono Pharmaceutical）、协和发酵麒麟（Kyowa Hakko Kirin）、礼来（Eli Lilly）就明星肿瘤免疫疗法Opdivo达成了广泛的临床合作协议。

值得一提的是，错过这场游戏的美国巨头辉瑞（Pfizer），在去年1200亿美元收购阿斯利康未能如愿的背景下，也开始重金打造自己的免疫肿瘤学资产，该公司去年11月与德国制药巨头默克（Merck KGaA）签订28.5亿美元合作协议宣布进入免疫肿瘤学领域。之后与比利时生物技术公司iTeos Therapeutics签署全球独家授权协议，获得了数个免疫肿瘤学早期资产，其中就包括靶向IDO/TDO的抑制剂。

关于IDO和TDO：

吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-加氧酶（TDO）是分解色氨酸（tryptophan）的2种重要酶，在多种肿瘤细胞及周围微环境细胞中表达，可局部降解色氨酸，钝化免疫系统的肿瘤监视作用及防止肿瘤排斥。针对这2种酶的特异选择性抑制剂，能够解放机体的防御系统，并帮助T细胞更好地攻击肿瘤，因此具有治疗广泛类型肿瘤的潜力。另外，在肿瘤中通常只表达其中一种酶，而对于同时表达IDO和TDO的肿瘤，联合利用IDO抑制剂和TDO抑制剂具有互补的优势，有望用于癌症的个性化治疗。

Flexus BioSciences成立于2013年，位于美国加州圣卡洛斯( San Carlos )，，是一家私人持有的生物技术公司，致力于发现、开发和商业化靶向调节性T细胞的小分子肿瘤免疫疗法——肿瘤免疫抑制逆转疗法（ARTIS）。（生物谷Bioon.com）

学习中