Lancet Oncol：索拉菲尼治疗转移性肾细胞癌不劣于多韦替尼

Lancet Oncol：索拉菲尼治疗转移性肾细胞癌不劣于多韦替尼
2014-03-14 15:41 来源：www.thelancet.com 作者：echo1166
字体大小：
  

研究要点

    肾细胞癌的特征是高度血管形成，并且肿瘤细胞的生长和存活依赖于血管的形成；
    靶向针对VEGF和mTOR信号旁路的治疗方案代表了转移性肾细胞癌患者的标准一线和二线治疗方案，几乎所有的患者在治疗初始都对这些方案产生反应，但是不久就会对治疗方案出现抵抗，因此亟需新的靶向针对血管形成和肿瘤生长的靶向制剂的出现；
    在既往接受过VEGF靶向治疗和mTOR抑制剂治疗的转移性肾细胞癌患者中，多韦替尼具有治疗活性，但其疗效并不优于索拉菲尼。

对于在进行过VEGF靶向治疗或mTOR抑制剂治疗之后病情仍出现进展的转移性肾细胞癌患者而言，亟需新的治疗方案的出现。成纤维细胞生长因子（FGF）旁路激活被认为是肿瘤细胞逃逸VGEF靶向治疗的机制之一。

多韦替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其能靶向抑制VEGF和FGF受体。因此，来自于美国Sloan-Kettering纪念肿瘤中心的Robert J Motzer等为了比较在转移性肾细胞癌患者中，多韦替尼和索拉菲尼作为三线靶向治疗的有效性而设计了相关研究，并将研究结果发表在Lancet Oncol 2月的在线期刊上。

本研究为多中心3期临床研究，所纳入的受试者为既往接受过VEGF靶向治疗后mTOR抑制剂治疗的转移性透明细胞肾细胞癌患者，研究者采用中央交互式语音网络应答系统将上述受试者按照1:1的比例进行随机分组，一组接受多韦替尼治疗，按照为5天服药2天断药的方案每日500mg口服；另一组受试者接受索拉菲尼治疗，方案为每日2次400mg口服。

研究者根据患者的危险分层和所属地区对受试者进行分层。本研究的主要终点事件为无进展生存期，采用中央设盲进行分析。有效性评价在所有接受随机化分组的受试者中进行，安全性评价在至少接受过一个治疗剂量药物的受试者中进行。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT01223027。

多韦替尼组中的受试者为284人，索拉菲尼组中的受试者为286人。中位随访时间为11.3月。中位无进展生存期在多韦替尼组和索拉菲尼组分别为3.7月和3.6月，HR为0.86，两组差异不具有显著统计学意义。至少接受过一个药物治疗剂量的受试者在多韦替尼组和索拉菲尼组分别为280人和284人。

在多韦替尼组中，常见的3级或4级不良反应事件包括高甘油三酯血症（38[14%]）、无力(28[10%])、高血压(22[8%])和腹泻(20[7%])；而在索拉菲尼组中常见的3级或4级不良反应事件包括高血压(47[17%])、无力(24[8%])、呼吸苦难(21[7%]), and 掌跖红肿疼痛(18[6%])。最常见的严重不良反应事件为呼吸困难，在多韦替尼组和索拉菲尼组中分别为16人（6%）和15人（5%）。

本研究结果指出，在既往接受过VEGF靶向治疗和mTOR抑制剂治疗的转移性肾细胞癌患者中，多韦替尼具有治疗活性，但其疗效并不优于索拉菲尼。本研究结果为在将来进行的三线靶向治疗方案的确定提供了预后参考数据。

研究背景

肾细胞癌的特征是高度血管形成，并且肿瘤细胞的生长和存活依赖于血管的形成。靶向针对VEGF和mTOR信号旁路的治疗方案代表了转移性肾细胞癌患者的标准一线和二线治疗方案。几乎所有的患者在治疗初始都对这些方案产生反应，但是不久就会对治疗方案出现抵抗，因此对于既往接受过VEGF靶向治疗和mTOR抑制剂治疗的肾细胞癌患者而言，亟需新的靶向针对血管形成和肿瘤生长的靶向制剂的出现。

成纤维细胞生长因子（FGF）信号传导通路的信号驱动始于早期浸润期（迁移和增生）和晚期血管成熟期（形态发生和成熟）。FGF旁路激活被认为是肿瘤细胞逃逸VEGF靶向治疗的机制，既往报道在接受VEGF靶向治疗期间出现病情进展的肾细胞癌患者中会出现血浆FGF2浓度升高，在既往接受过VEGF靶向治疗的患者中也会出现血浆FGF2浓度升高。

此外，据报道FGF2浓度升高也是肿瘤转移和患者预后的预测因子。因此， 在既往接受过抗VEGF治疗后出现进展的肾细胞癌患者中，抑制FGF旁路靶向针对血管生成逃逸是潜在的治疗策略之一。

多韦替尼（TKI258）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其可以抑制FGF受体（FGFR）、VEGFR和血小板衍生生长因子受体（FDGFR）。在肾细胞癌异种移植物模型中的研究结果提示与舒尼替尼和索拉菲尼相比，多韦替尼减小肿瘤大小的作用更强。

1期研究的结果提示在既往接受过治疗的肾细胞癌患者中，按照5天治疗2天中断的方案，每日500mg多韦替尼口服是患者可以耐受的最大剂量，该剂量治疗下药物具有抗肿瘤的作用。2期研究的结果提示在既往接受过VEGF和mTOR抑制剂治疗的患者中，接受多韦替尼治疗后中位无进展生存期为5.5月，总体生存期为11.8月。

在将索拉菲尼作为二线治疗或三线治疗方案的2期研究中，中位无进展生存期为3.4月至4月，这一结果支持在既往接受过VEGF和mTOR靶向治疗的肾细胞癌患者中比较多韦替尼和索拉菲尼作为三线靶向治疗方案的疗效差异。因此，研究者们设计了这个开放式标签、随机3期临床研究，来比较在转移性肾细胞癌患者中，多韦替尼和索拉菲尼的疗效的优劣。

信源地址：http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70030-0/fulltext