靶向药副作用皮疹的发生机制（二）

+ j/ A1 V- s3 G2.EGFRIs  相关皮疹的发生机制

有关 EGFRIs 相关皮疹的发生机制已研究多年，结论尚不统一，目前接受最广泛的 是皮疹的发生与细胞因子介导的炎性反应有关。此外，基因多态性、药物代谢酶、药物血清浓度、角质形成细胞、巨噬细胞、皮脂腺、皮肤屏障、以及肠道菌群等多种因素都可能与 EGFRIs 相关皮疹的发生有关。

2.1 细胞因子介导的炎性反应
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$ P/ Z, }& o+ l) M具有促炎作用的趋化因子的释放会导致包括中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞在内 的细胞募集和活化，这些细胞随后会释放更多效应细胞因子，使趋化因子大量扩增，白细胞募集，最终导致皮疹的发生发展【10】。
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3 p( Z8 n, ^* l, Q6 _6 X; a2.1.1 TNF-a

肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor,TNF)-α 由皮肤中的皮脂腺表达，可以通过促 进各种促炎趋化因子的表达而引起皮肤炎症【11】。研究发现，EGFRIs的应用会导致皮肤 中 TNF-a 的含量上升，而TNF-a 抑制剂可以减少EGFRIs 引起的皮肤炎症表现【12】。Wan 等【13】在用吉非替尼干预 BN大鼠制造EGFRIs相关皮疹模型的实验中发现，TNF信号通路在吉非替尼诱导的BN 大鼠皮疹组织中上调，提示TNF-a 与 EGFRIs 相关皮疹可能有一定的相关性。
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Ashida A 等【14】通过实验发现 EGFRIs可能是通过PPARg-COX-2轴促进TNF-a表达，导致皮疹发生的。他们用厄洛替尼和吉非替尼分别干预了SEB-1 永生化的人皮脂细胞，同时检测了它们对细胞因子表达的影响。实验表明，EGFRIs促进了TNF-a,白细胞介素 (interleukin,IL)-5,IL-6,IL-12A,Toll样受体 (Toll-like receptor,TLR)2 、TLR3和纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)的表达。其中，TNF-α在SEB-1细胞中的表达水平高于角质形成细胞和成纤维细胞，表明EGFRIs优先诱导皮脂细胞中的TNF-α表达。
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过氧化物酶体增殖物激活受体 (peroxisome  proliferator-activated  receptor,PPAR)充当各种基因的转录调节因子，包括那些参与脂质代谢的基因，PPAR的三个亚类 (a,d和g)在人皮脂细胞中表达【15】。

, X5 h0 Y- X9 E# M5 `Ashida A等【14】的实验表明PPARg激动剂诱导 TNF-a表达，而厄洛替尼诱导的TNF-a表达可以被 PPARg特异性拮抗剂阻断，表明EGFRIs通过PPARg 途径诱导TNF-a表达。环氧合酶-2 (cyclooxygenase-2,COX-2)是前列腺素生成过程中有着重要作用的一种关键酶。厄洛替尼治疗后COX-2表达增加，而这种作用可以被 PPARg特异性抑制剂抑制。此外，厄洛替尼诱导的TNF-α表达被 COX-2特异性抑制剂抑制。因此，EGFRIs 可能通过PPARg-COX-2 轴诱导TNF-a 表达。

2.1.2 IL-8
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IL-8 (又称 CXCL8)是一种促炎细胞因子，由正常细胞，特别是角质形成细胞、单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞合成，可以通过激活和趋化免疫细胞发挥多种作用。如果IL-8 的表达出现了异常就会导致慢性炎性病症的发生【16】。
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Tougeron D 等【17】为了观察 EGFRIs 导致的皮疹相关皮肤炎症反应及其与治疗效果的 关系进行了一项名为 CUTACETUX的研究，纳入了接受一线化疗联合西妥昔单抗治疗的mCRC患者27例。所有患者在开始西妥昔单抗治疗前(D0) 和第三次输注西妥昔单抗 (D28)后进行皮肤活检，一次在无皮疹部位，一次在皮疹区，并对入组患者皮肤组织中的辅助性T细胞 (Thelper  cell,Th)17相关细胞因子： IL-17A 、IL-21 和 IL-22, 抗菌肽：S100A7和BD-2, 先天反应相关细胞因子：IL-1β,TNF-a, IL-6 和 OSM, 调节性 T 细胞 (regulatory  T  cell,T-reg) 相关细胞因子：转化生长因子-β(transforming  growth factor-β,TGF-β)和 IL-10,Th1相关细胞因子：γ-干扰素 (interferon-y,IFN-y),Th2相关细胞因子：IL-4, 胸腺基质淋巴细胞生成素，以及角质形成细胞衍生细胞因子：CCL20, IL-8 和IL-23 的表达进行检测。检测结果发现，皮疹区域大多数细胞因子的水平在 D28时较 D0有明显增加，但皮疹区域的细胞因子变化情况与西妥昔单抗联合化疗的治疗疗效之间没有观察到显著相关性，反而在无皮疹区域的IL-4(P=0.04)和IL-23(P=0.02)水平的增加与疗效存在相关性。此外，皮疹区IL-8(P=0.02)、BD-2(P=0.02)、IL-1(P=0.004)和OSM(P=0.02)水平升高与无进展生存期(progress free survival,PFS)的延长是有关的。
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  p+ ]7 v9 E& E0 J" i& p在关于IL-8的表达方面，MasciaF等【18】得到了相反的结论。他们通过研究发现 EGFR  可以下调 CCL2 (又称 MCP-1),CCL5  (又称RANTES)  和 CXCL10  (又称 IP-10)的表  达，同时会增加角质形成细胞中 CXCL8 的表达。而当阻断 EGFR 信号传导后就会产生  相反的作用， CCL2,CCL5和CXCL10的表达增加，CXCL8的表达减少。在接触性超敏反应的小鼠模型中，在抗原攻击之前单次局部施用选择性 EGFR 激酶阻断剂会导致免疫应答显著增强，趋化因子表达增加和炎性细胞浸润增加。

2.1.3 其他细胞因子

3 O9 j9 P( n4 p4 wRodeck U 等1191【19】发现暴露于低分子量EGFRIs的上皮细胞显示出了 T淋巴细胞募集趋化因子如CCL18,XCL1,CXCL9,fractalkine和CCL3 (又称巨噬细胞炎症蛋白-la,macrophage  inflammatory  protein-la,MIP-la) 的表达增加。Lichtenberg er BM 等【20】对体外用厄洛替尼处理的原代人角质形成细胞的趋化因子表达谱进行了综合分析，发现厄洛替尼促进了原代人角质形成细胞中促炎相关趋化因子CCL27,CXCL14,CCL2和CCL5的表达和分泌，同时会导致CCL20,CXCL1,CXCL2和CXCL8以及IL-1a和IL-1β的下调。在经厄洛替尼治疗的患者皮疹中也发现了CCL27,CXCL14,CCL2和CCL5的强烈上调，在皮疹患者血清中也检测到了更高的 CCL27 水平，但CCL5和CXCL14在患者血清中检测不到。此外，接受厄洛替尼治疗的患者发生皮疹的严重程度与血清CCL27 浓度无关。

) _# \& ^9 D0 k3 Y! |Woodworth CD等【21】在经EGFRIs处理过的宫颈癌培养物中检测到了调节免疫应答编码转录因子核因子kB(nuclearfactor kappa B,NF-kB),IL-6,IL-7, 以及IFN调节因子5 (IFN regulatory factor 5,IRF5) 基因的表达。
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Mascia F等【22】在2010年的研究中做了进一步的研究，他们使用两种不同的小鼠模 型进行实验，发现EGFR通路失去活性会导致体内和体外角质形成细胞衍生的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF) 表达减少。对接受EGFRIs治疗的患者皮肤进行GM-CSF 检测，也发现了GM-CSF的表达与EGFR下游通路有关。
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宋亚中等【23】也同样在厄洛替尼干预后的小鼠皮肤中检测到了炎性细胞因子如免疫球蛋白(Immunoglobulin,Ig)A,IgM 、IgG 、IL-2R、IL-6 、IL-30 、TNF-a 等的上调，同时还观察到了毛囊周围中性粒细胞和脓样嗜中性粒细胞的聚集。进一步表明 EGFRIs相关的皮疹与炎性细胞因子导致的中性粒细胞聚集诱发的炎症反应有关。【24】
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