EGFR 三代耐药后怎么办？需要在做基因检测吗？

EGFR靶向药目前国内已上市了3个一代药、2个二代药以及多个三代药（包括临床试验依旧在进行中的），但是目前没有已上市的EGFR“四代药”，甚至很多朋友在网上交流时经常会出现两个习惯性错误：

（1）EGFR三代药耐药就不做基因检测了，反正也没有“四代药”；
（2）把一些其他药物误认为是EGFR“四代药”。
今天我们跟随两位EGFR三代药奥希替尼继发耐药的朋友的治疗过程，看看以上两个“高频故障”是否有解。

基础病情1
2017年穿刺确诊肺腺癌，基因检测（传统PCR方法）为EGFR 19del突变，无根治性手术机会，口服吉非替尼治疗有效后继发耐药，出现T790M突变，更换为奥希替尼治疗。
2023年9月复查中发现肺部原发灶增大，且肺内新增多发转移，判定奥希替尼耐药。通过吉因加组织96基因检测发现新增C797S顺式突变。

基础病情2
2019年6月根治性手术确诊肺腺癌，EGFR 19del突变。
2019年9月因骨转移开始吉非替尼治疗，有效。耐药后改为奥希替尼治疗。
2023年1月，骨转移加重确认奥希替尼局部耐药。因多发骨转移，无法同时放疗，仅能多次局部放疗止痛，期间继续服药奥希替尼。待放疗局部抑制效果结束之后，骨转移再次疼痛之后化疗4周期，先有效缓解疼痛后失效，新增脑部转移。
2023年10月，通过吉因加血液96基因检测项目，结果新增C797S顺式突变。

病情及检测分析
EGFR三代药继发耐药之后，有少数的病理类型转化（转为小细胞或肉瘤）可以通过病理检查确认，而保持原非小细胞肺癌病理类型的耐药原因有60~70%可以通过基因检测的方式确认，这其中新增EGFR 20外显子的C797S突变和MET基因扩增变异的发生率最高，除此之外，还有HER2扩增和ALK融合、RET融合、EGFR融合等罕见类型。在先后经过EGFR一代以及三代药物治疗的患者继发耐药之后，由于此前具有敏感型突变（19del/L858R），一代耐药而三代有效的T790M，因此在出现C797S突变之后，要根据T790M与C797S的顺反关系确认用药。

当C797S突变与T790M突变不在同一条染色体上的时候，是反式突变，产生的酪氨酸激酶受体有两种，分别具有C797S突变与T790M突变，因此，一些患者在三代药继发耐药之后盲试一代与三代联合用药有效的情况就很可能碰上了反式突变，占三代耐药之后的比例不到10%，与此同时，基础研究显示EGFR一代药对C797S突变的抑制效果一般，需要更强效抑制C797S突变产物的药物。
当C797S突变与T790M突变在同一条染色体上的时候，是顺式突变，产生的酪氨酸激酶受体同时带有两种突变引起的结构变化，因此，一代与三代联合用药无效，此前有部分小范围研究以及真实世界观察中发现，布格替尼联合西妥昔单抗可能有效，受限于药物适应症与价格、报销适应症等问题，实际使用较少。因此，顺式突变对于获取更强效的针对C797S突变产物的药物更为迫切，这也是EGFR“四代药”的研发目标。

EGFR“四代药”的靶点确定为高效针对带有EGFR C797S突变的肿瘤细胞，同时更够在一定程度上抑制敏感型突变（19del/L858R）与T790M突变的肿瘤细胞，在三代药继发耐药后查到C797S突变的情况下，单独使用或联合三代药使用。目前开放全球范围的EGFR“四代药”临床有BLU-945，国内开放的EGFR“四代药”临床有H002、DAJH-1050766等。哪家可以脱颖而出最先克服C797S耐药问题，就让我们拭目以待。

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