本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 . t/ y/ d; V+ B# Z- \& i. B
4 D) s6 m0 J$ r6 O7 Z心脏标志物的分类及临床应用咨询
- L0 P4 j2 L" r8 d一、概述2 W5 @% r. J' A" o$ {
(一)常见的心血管系统疾病
, u4 X7 U8 Z/ i 1.冠心病
, ^0 t- N% w0 ]7 C 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
# a% [' S4 c) L+ x- | 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死* O+ I: M- {/ C1 `' y7 D
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。
( `8 h, ^/ ~# T 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
' d- u+ x( {0 U0 X 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
% O" G9 Q8 \6 z: @. n 2.心肌疾病
: _) y' {( O3 P# d 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊$ t' o! h1 O0 _- L: {/ q& n
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等4 F' i. c5 f. P, O! U, D
 3.心力衰竭# e. y! p* l% K# e
 急性左心衰:肺水肿 p% j9 m4 |6 S7 N# m
 慢性充血性心力衰竭" ?. A& g0 w2 ^8 H
(二)心脏标志物的种类
8 K0 t& s8 \5 w3 Q% r 反应心肌组织损伤的标志物/ |, |* l* D* g1 E+ F. ^
 了解心脏功能的标志物
7 F7 R% G3 U8 P+ |( G1 t1 M! Z 心血管炎症疾病的标志物 Z* n. A; Q1 Y- |% F* ?$ S% u
3 J; c( X( i& a( N k二、心脏标志物及临床应用2 c8 ~* w: s/ q0 n' g5 V' ]* D
 (一)反应心肌组织损伤的标志物; F% }3 ^5 ?. v+ z
1、基本概念
" e8 ~2 s. V4 `2 V& ~, |# f 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)4 T. Z$ y7 p' Z! [- m
 Found only in tissue of interest
+ p& U" ?+ q& K High gradient allows early detection& a. i0 s# ~; n- w+ M
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease9 v$ b4 Z$ _$ J/ o3 B8 s
 心肌组织损伤标志物的定义- `$ {8 [" ?8 ~6 R- v. e
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
P0 Z: i/ X: F3 @# n/ q; w AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
' r% S1 S: ^( ~) o8 l2、心肌损伤标志物的临床应用" M3 { m8 j; ? R
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
% a2 p: p/ V4 \0 P3 z AST(门冬氨酸转移酶):
! d* J3 L# r4 O& ~& P. g2 [* z 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
9 v- h4 ^: z; S; S 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。; X- d7 l% @$ E/ g E0 a
 LDH(乳酸脱氢酶):+ G% z6 Q* O2 q) e! K6 Y4 F# y9 E
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
+ Y* T% M* e% q% p LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:5 i5 F: q2 c [- E
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
! ~ P& Y1 L' Y( V ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。: E/ I Y! K6 g4 o0 M
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:8 M+ k% `) D# v+ M
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。0 e. e. n# O) j: _6 y) a
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。8 A) U/ R, a- o: b
+ S% l. c" N+ B3 ]; ^9 t; O2 W
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价5 C1 x' R/ {& B8 _
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)8 L& ?1 N0 A/ B7 V0 q/ |; D
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。. h* K+ J+ C( _& \3 @
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
0 d7 M2 g! W, p' P( t5 BCK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
( X4 W/ l* m2 i在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 . v* |# _- e* K. _% ]
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
2 J: \5 `, Q) Z# c0 l9 w' c CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
- L, d$ X/ \" G2 P ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
q# \% c @. \' T% O6 [2 N ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。7 r6 Y3 G7 S, F( Z8 E
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。2 X8 i: w9 j8 V8 e: p0 I
Ⅱ、肌红蛋白
: L0 t @/ J* W2 H; [肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
+ a2 d* |# y( [* u在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
$ Q4 d3 y% i. [ f/ A* ^9 sMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:6 f6 s6 |0 p: C; o9 P/ _
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
2 q! O( U1 z* ?②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。- i( O, L- c5 S2 V1 D
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
6 A6 H5 T. n( `$ o CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:, x- C4 A1 D& }+ ]- j4 C6 i* I
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。3 c) c0 X% f% e) E9 T1 [
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
4 b3 w- W% P) {2 v5 Q$ J& N 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
% o: d$ V) Z' l cTnI、cTnT的优点:
; T& _( l: B4 }6 W# q 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
0 d. T( q% N2 E9 ] 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
2 q. K! { Z0 q2 j* r 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
0 v% `1 C' Z9 f$ ~3 N 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。6 E0 j2 x! W9 t9 k
 cTnI、cTnT的缺点:/ n7 q' z' C: s2 e- Q9 c+ ~
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。+ c; @5 p- U" {3 x
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 & e F" g" M1 R" W# X6 i
Ⅳ、研究中的新标志物( e" m6 j: }0 z5 Q
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
. l* S4 e. m% W& n( O5 JFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
+ m0 U" L9 o) y& a5 K/ m kFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。7 a% X6 Z: L: P, G. w
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
5 e1 n5 S) H* l% ]+ k( U——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) 9 y- n }4 c- {4 H
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
' K6 Q+ U: Z" H' h, [1 y( I生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
; O1 V% y# O& t9 z% r0 R临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
' b4 s% r& p: c# b tⅣ、研究中的其它新标志物
Q7 H$ D9 U' n& p9 a+ }6 k( n 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。" R. `' E8 z; R" u# `9 e5 A7 i" M
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
+ Z. k& U6 k( s) i2、心肌损伤标志物的临床应用5 L! _3 j$ i5 R* M
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则0 I5 \$ ]6 F4 q% B+ N" T
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。# i* q$ i; \9 l
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
! j5 U, h5 x5 @$ N+ N$ P Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死) s& z/ L! E' y* d
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
, }; R7 \3 v Y6 y 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
: N4 D+ |# S- A& y% P' \4 U ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
* d% C* N E* n, b2 S5 b# _ 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。& \7 T, I( A% r9 K" u8 L' M2 D
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
# }7 I7 x# P, {% z3 R1 H: }$ | ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。- q% W& H$ I' I/ T2 f
(二)了解心脏功能的标志物) E3 }* b3 m$ W. F8 T( w3 Q2 L
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
, g' {: P- g' ^1 U: N) @9 X 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
# I3 W3 ^6 K# n9 s, [+ E 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 $ [4 ?. b ]8 P* z6 E [- `- \
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
^, W( q: E2 M# C+ I BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。# h2 {' Q/ K9 a- m0 _$ P. k! x
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
4 ]' ^6 I! p( [4 W& z$ d 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
, ^3 |3 W& v. M* r& i9 C" Y2 g) A 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
. ^- w$ p/ T: h2 u1 _7 N& U0 C 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 C8 i8 C, ?( k/ g/ m
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:. ^8 L" E7 Q) i
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
3 Z$ w, Z6 T6 q2 G. s1 T, t (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
+ I, k2 D1 b0 N2 I1 r (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。; D# q5 M2 c d* }5 @9 r) d4 M( M
 临床应用注意:7 k7 W* }! t: A0 w% {
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。6 Z2 M+ J, _* o/ Z( J" S1 |3 J T
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 % H* Y1 i8 Y- }+ v* S
(三)心血管炎症疾病的标志物3 i- u: n. Q8 y. Z$ r% L Z: N2 j$ a/ x
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。4 X/ \' ]7 C j
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
0 d% s: @8 v' _1 ?. h+ }% X! HCRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;; M- |4 E- u5 f, g F4 W8 w: i: U
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
6 D$ |$ {1 A- ~6 x3 N, p/ m% s CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
, A3 B$ u5 C, S$ d* [$ M CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
' q4 C& T- B( ~' A2 Y" F. R) I 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。( d. F# T8 W( t/ S W
超敏CRP(hs-CRP):4 i1 Z6 J/ m0 M! T
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
' O, D) p7 D7 b' r3 [ 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
3 j$ z( n( {" h {! j" h2 D! @+ ^ hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
6 f c4 V b {4 i7 l6 f# j: a 超敏CRP(hs-CRP):3 Q5 ^, B" l) L8 S9 c
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
, D- a |3 u9 D! L* V" o三、临床应用咨询
' M$ E; {8 I# ~; I 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?) e$ T& A5 B' I
 技术的原因! v6 u! Z1 D' m. K* Z
 临床意义的原因!
# K) b" r! p- y6 o& ?" q) W2 { 2、CKMB>CK?1 ~0 q! d4 n* [$ v
 技术的原因!
, V) Y* Z3 T' R3 H! A 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。' ^8 c K( j* `2 ~
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB % t4 I$ H/ Q2 r* d$ I/ f0 k
 CKMB=CK-B×2
4 `# i1 G7 ^* v& W( \3 t& X7 V' z6 N# Z 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。, A0 l6 Q8 m ~7 [7 p" z! F
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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