本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 ( f6 k4 F2 J+ v$ ] v' L; m
2 X2 \/ z/ F: t: s% q% w7 n心脏标志物的分类及临床应用咨询
3 ~3 t' t. ]: j; [3 i/ f3 \( g; {一、概述
& \& H% G# H0 [; r1 L1 _3 t(一)常见的心血管系统疾病, Z h: x3 @0 i( c, [: I
 1.冠心病% R, v8 b& w# x
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
+ ]1 u( Y& i8 n8 U 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
, O0 d7 j% ^" X1 U" H. T 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。2 y2 q0 Q5 Y2 m8 {1 Z. j" y
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。5 `& i R" f$ d# S) [
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
) U3 V6 y' r" I; ]/ X+ o7 W 2.心肌疾病' p8 S5 G* |; r4 [. A9 \0 N j
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
1 b+ q( j, c+ @+ ~% W6 w 心肌病:心肌的扩张,纤维化等, F2 T6 S9 r$ X' X' U$ ^
 3.心力衰竭
* D6 O: B0 R: X6 D 急性左心衰:肺水肿
% D+ ^5 U% K, a$ w! V8 h 慢性充血性心力衰竭7 E5 J Y9 f z" y) P- |0 i! v
(二)心脏标志物的种类& L0 `# t5 f' W& N& J- {
 反应心肌组织损伤的标志物5 Q& q2 N2 o' d2 Y5 T
 了解心脏功能的标志物
% e9 o9 Y1 ~: n/ m! h. {% T 心血管炎症疾病的标志物
' F: U* v9 h8 M% @/ T, B' ?/ K
8 x y! O Q2 S0 d: {2 j& A二、心脏标志物及临床应用3 d- `! Z: j8 w' K; [2 G
 (一)反应心肌组织损伤的标志物" j% S/ I w* F D* ~1 G
1、基本概念
" o! k+ W! [; z" n( s 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
. d3 P3 K4 ]7 R0 ^: g) c Found only in tissue of interest! N( W- L: N- z
 High gradient allows early detection
# ^$ I# }+ d% W# r& `/ l- o1 [ Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
& j' n" c! y- i- T 心肌组织损伤标志物的定义) I" B6 P7 x; D$ k2 K$ v
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
' o+ L! c* k; T/ a AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 ], R J) E) W5 F, Z; `( E8 O8 i
2、心肌损伤标志物的临床应用
" V. O' v/ h$ c, FⅠ、传统心肌酶谱的评价+ z& [- ~7 U# Y
 AST(门冬氨酸转移酶):
2 \0 v2 q. S1 Y+ N 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。: }" p& ^0 @: |; R2 F6 D ?
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
; f3 ^: }$ R2 z Y LDH(乳酸脱氢酶):
6 ^2 T) f* C2 u 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
+ D2 n* t0 a6 C( | LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:: y& O) m6 g( i+ V2 ?/ O7 P m
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
1 ^) X3 ]* t/ s5 O. h ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
* x: t5 b" r) @/ j- b LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
, l$ L" X! _9 A6 e+ [ ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。9 H& q: \$ }+ M4 m- L
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。2 R" N! d Y5 t8 p
4 M2 v! X- c" M
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
0 o* C& m& v1 V, g( M CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
# l9 E: z5 w3 y8 G1 SCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
/ c3 U' a4 E+ i; r9 h" G% BAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
! G; j$ Y2 x4 p" A$ ACK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
: d9 W+ X! w& Z2 R% k8 G在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
8 H! y0 z. U, L在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
. d9 o5 H" C2 Q; [ CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:. B1 j- \/ M0 G# G; W: B
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。 ` P2 A% H2 E
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
( }* \7 x; p4 ^* Z/ I8 b6 j ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。9 q: \0 j3 H: f8 d0 \6 v) N
Ⅱ、肌红蛋白; w% g. w n! }) a* T5 q/ `
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
7 B9 c1 l" F5 d在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
1 M) F; }7 _4 `# c2 ?+ q. jMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
0 p2 v% i4 g5 ?①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。3 e; h, I& r" o' P9 s6 }9 C
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。' a2 M1 }& E0 @; m
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
2 k8 t0 t* o& U3 \% c1 v CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
! \! e+ [& C% w0 W# f- Z& ~& _ Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
/ q7 P+ [( S/ G* D8 M) s 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。; {6 L" e# ~7 j- E/ d
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 _5 j9 B Y# O1 l9 n2 T, w% Q* g
 cTnI、cTnT的优点:
$ l- O6 V/ x( X! I 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
6 W" E2 x) ^/ j( h$ |0 r8 N 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
$ F c) _% I6 t0 K 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。, y, P5 f5 T6 o& Y$ ]
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。% }" f V4 K- ]$ g: D1 W/ H
 cTnI、cTnT的缺点:
4 K- Z8 s: C2 _ x. I$ O* g5 o 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。7 [/ L6 T2 Y1 v( C! _; u/ H! |
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 ! R5 A1 O) ?* D/ x* `* X R4 R
Ⅳ、研究中的新标志物
6 h. H! m9 o$ t# J! P# J——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) ! |$ x8 j" g& B( {6 Q' a5 {1 q# x
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
7 A5 F' Y2 i3 f {: [FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
$ k T( o; t* j为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。! \. ?8 o/ m2 C# F9 X; b A& I
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) 5 B6 B: T5 X. r# Y/ R
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
. n- Z- Z% N9 i# d0 v+ J9 _生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。$ l5 _' ]& [( Z; h4 b$ V& j
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
' ?; a: V- T- h1 Q& S9 D; cⅣ、研究中的其它新标志物. |9 N# w8 f' v) [2 z5 y; ?. _
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
$ a0 Y: W) I: s! l, D$ V- B 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
* f& Q) S: W. z+ q% i2、心肌损伤标志物的临床应用2 J# T3 w' Q3 w9 }6 v3 i+ `
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则+ o4 }: C2 w1 C1 A8 p/ z
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。7 c# s7 C/ u8 n3 F
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
]% _. {7 T. @# M, C2 l Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死& d* j4 ~# F( c3 |
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
! ~+ S/ x7 k @- v' i 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
1 N' w, H: u2 R n6 o# _/ k ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。, p7 z9 _* B: |$ M! O- ^& m& W
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。: z! b% t9 q2 O
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
; d; g* @0 g, F& C ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。. F6 L$ @ i! m. w$ p0 z
(二)了解心脏功能的标志物4 |$ j E4 r7 l4 i. k
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
; B* l- d; N9 o5 O 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。2 O) W, ~/ r4 @( w# x* g( u- b/ L4 ?
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 3 t6 t( o7 v9 a; v. W
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。; a& U. Y( l2 L; \1 M( R+ z" o4 f
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
0 n' g1 X( c8 V" f& @/ x1 c9 ]0 X# G BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
: @% } L" O3 j. P% K 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。+ n* w: \. C4 t2 A5 J0 ?: T6 A+ j
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
9 c: U% a$ Q7 ^. Z2 h5 l- u G 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
5 W1 a' ~8 F4 l BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
' ~ |% q" V2 {+ s/ @) [! A (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
U+ O3 D5 Q- w2 A# n, S: ? (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。& M5 e' v% g& s" K8 L \2 m% I
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
7 }( C9 o) v; E, j$ Q& O 临床应用注意:* u5 ]; x" I+ L% T" a9 c
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
3 S3 \! A& Y: | BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
6 T$ {8 ^/ a. o# w2 ]9 Q/ Z: E/ R9 w(三)心血管炎症疾病的标志物1 R( m5 x/ c) @" X' u2 |& P x* e. Q& W
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
9 ~5 g+ }, e, L/ d 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
% p% b! G- U, e CCRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;2 S) C) c$ u- a5 T# _! ^: p8 \
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
9 e- U; ?* s! W. F& n4 D' X5 K" s CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
8 R" F, M) V; B" H CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;6 o4 F' [6 B; Y3 b9 c+ H; Y$ h
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。, T# Y) L \5 z& {6 T2 b
超敏CRP(hs-CRP):
+ a$ Y( S6 r- [3 K7 c6 V8 ]/ N 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。- `1 J7 G. Y' E/ ^' k3 p* `
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。+ h0 F( C1 q- R% i& ?
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
* a6 E7 G6 D" R# c6 X# q 超敏CRP(hs-CRP):. @( q$ J. B, E# Q( h' \
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
- I# l% `, @( T* `* q三、临床应用咨询
, I2 f7 i9 t6 X 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?9 }8 p% p* G4 \8 G) O6 g0 o
 技术的原因!
$ G4 D0 o, Z* Y 临床意义的原因!+ ^6 D( M. U h* C
 2、CKMB>CK?, Z" N, {9 d$ ]# o, J8 y2 s
 技术的原因!
& m+ |$ A8 u% ]. t {5 S8 D3 p7 @ 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
, M, a, J" Z, _0 A 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
4 A! ^/ B1 n( {7 U" R; M: D CKMB=CK-B×2
, M$ W- L, X' `) A9 M& q; h 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
9 p6 o) K! k6 N) i# R 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)' L2 Z$ }, f/ [6 L/ i
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