这两种基因突变的乳腺癌奥拉帕利也有效，缓解率50%起

- a+ k9 I, u0 h* i/ m0 u

作者：seacat

+ f7 k+ n9 ~! v' H7 n' c; H
5 @: S$ R1 j/ i: w7 y: N+ K

PARP抑制剂奥拉帕利已经被美国FDA批准用于经治的HER2阴性，胚系BRCA1/2突变晚期乳腺癌治疗，以及高风险的HER2阴性，胚系BRCA1/2突变早期乳腺癌的辅助治疗。不过一项II期临床研究结果显示奥拉帕利治疗胚系PALB2突变和体细胞BRCA1/2突变晚期乳腺癌也有效，客观缓解率分别达到82%和50%。

什么是胚系突变和体细胞突变？

胚系突变（也称种系或生殖系）是指人的胚胎发育期间已经携带的变异，这些变异几乎全部来自于父母，也会通过生殖细胞遗传给后代。人体的所有细胞均应携带一致的胚系突变，这意味着胚系突变检测不需要取得肿瘤组织样本，用正常组织即可。并非所有胚系突变都有致病性，我们熟知的胚系BRCA1/2突变具有致病性，导致乳腺癌、卵巢癌的风险增加。

体细胞突变则是指除生殖细胞外的体细胞发生的突变，不会造成后代的遗传改变，却可以引起当代某些细胞的遗传结构发生改变。同样，不是所有的体细胞突变都有致病性。我们在肿瘤细胞中检测出的突变大部分是体细胞突变。

# ?  V( l; t: W, |! b' Y1 `2 ~

胚系PALB2突变同样增加乳腺癌风险

BRCA1基因和BRCA2基因是最早发现也是最主要的乳腺癌易感基因,其高外显率与遗传性乳腺癌的发生关系密切。随着二代测序技术的发展和费用的降低,越来越多的中、低外显率乳腺癌易感基因被发现，其中 PALB2基因和RECQL基因是近年来发现的乳腺癌易感基因。PALB2基因全称为partner and localizer of BRCA2，这名字一看就和BRCA2有着千丝万缕的关系。

) D( ^: \8 @5 c$ k2 c: V8 r

一项以2769例就诊于浙江大学医学院附属第二医院的未经选择的乳腺癌患者为研究对象的研究显示,携带BRCA1、BRCA2、PALB2和RECQL基因致病突变的患者分别占比2.7%(n=74)、2.7%(n=76)、0.9%(n=24)和0.07%(n=2)。在家族性乳腺癌患者中,BRCA1、BRCA2和PALB2基因致病突变频率最高,分别为5.2%(n=20)、6.3%(n=24)、1.3%(n=5),其次是在早发性乳腺癌患者中,这3者的突变频率分别为4.7%(n=25)、5.3%(n=28)、1.1%(n=6),而在散发性乳腺癌患者中突变频率最低,分别为1.5%(n=27)、1.2%(n=22)、0.7%(n=13)。可见在家族性和早发性乳腺癌中PALB2突变的比例较高。此外PALB2基因致病突变与总生存率下降显著相关。

奥拉帕利治疗胚系PALB2突变和体细胞BRCA1/2

突变无进展生存期超半年

& l# {+ a/ f2 k. K* ]. B

BRCA1/2基因、PALB2基因均属于同源重组相关基因，而先前卵巢癌的研究提示PARP抑制剂对于同源重组相关基因突变也有疗效，那么乳腺癌也一样吗？

7 o6 B$ t2 J0 s: O9 n

一项II期研究旨在评估奥拉帕利治疗具有同源重组相关基因胚系突变（不包括BRCA1/2）和体细胞突变（包括BRCA1/2）的晚期乳腺癌的疗效。入组资格方面，这项研究排除了先前接受过PARP抑制剂和铂难治的患者，这点很重要，排除先前接受过PARP抑制剂的患者好理解，PARP抑制剂耐药的再用同为PARP抑制剂奥拉帕利，疗效也不会很好。排除接受过铂难治的患者呢，则是因为先前的研究显示，铂类化疗药和PARP抑制剂存在一定的交叉耐药，铂耐药后PARP抑制剂的疗效会差一些。这里铂难治定义为接受铂类化疗耐药进展或在铂类化疗后 12 个月内发生肿瘤转移。

6 \' b$ N' [% _4 G% T7 ~

此外入组患者，针对转移性的疾病，耐药的化疗方案不能超过两个，意思就是入组的患者之前不能接受过太多不同的化疗方案，因为目前的研究显示PARP抑制剂早用疗效更好，获益更大。

而对于患者先前接受过内分泌治疗、免疫治疗和靶向治疗没有限制。

' ], n9 T) ^" d7 H9 c$ t

结果入组了54例患者，76% 的患者患为雌激素受体 (ER) 阳性 HER2 阴性乳腺癌，而这些患者中93%都接受过CDK4/6抑制剂治疗。只有 6% 的患者之前接受过铂类化疗。

入组患者分为两个队列，队列1为胚系突变，队列2为体细胞突变。入组患者均口服奥拉帕利300 mg，每天两次。

研究结果显示，队列1的客观缓解率（ORR） 为 33%，然而队列1中所有ORR的患者均为胚系PALB2基因突变（9例），那么胚系PALB2基因突变患者的ORR为82%（90% CI，53% 至 96%），18周时临床获益率（CBR）100%（90% CI，74% 至 100%）。胚系PALB2基因突变患者的中位无进展生存期（PFS）也高达13.3 个月（90% CI，12 个月至未可计算）。至于其他胚系突变的患者则无一ORR，只有1例胚系RAD50突变患者疾病稳定达6个月。

: N6 z9 `( b& n2 U0 I

图一 队列1 不同胚系突变患者的疗效，A为肿瘤变化，B为治疗持续时间，可见PALB2突变患者（绿色）不单缓解率高，缓解持续时间也长

) g7 U; G! a/ Y  E9 L+ }" o

队列2的 ORR 为 31%，而确认ORR的8例患者全部为体细胞BRCA1/2突变，对于体细胞BRCA1/2突变患者， ORR 为 50%（90% CI，28% 至 72%），CBR 为 66%（90% CI，42% 至 85%），观察到长达18个月的持久缓解，中位PFS为6.3 个月（90% CI，4.4 个月至 未可计算）。

3 Q  N, V- J; P& N3 ^' b" G

图二 队列2不同体细胞突变患者的疗效，A为肿瘤变化，B为治疗持续时间，可见BRCA1/2患者（深蓝和浅蓝）不单缓解率高，缓解持续时间也长

# Y9 O' [5 U! T/ e8 h

让我们再聚焦到胚系PALB2基因突变和体细胞BRCA1/2突变患者中（27例），看看这些患者中不同类型乳腺癌接受奥拉帕利的疗效，在这些患者中，ER阳性HER2阴性乳腺癌的缓解率为60%（12/20），三阴性乳腺癌的缓解率为67%（4/6），HER2阳性乳腺癌只有1例入组，也有效。

图三 胚系PALB2基因突变和体细胞BRCA1/2突变患者中，不同类型乳腺癌，以及不同的先前治疗（化疗或CDK4/6抑制剂），奥拉帕利均有疗效

9 B! _5 Q9 S7 n3 b  t

安全性方面与先前报告一致，奥拉帕利的耐受性较好，8例患者 (15%) 需要减少剂量，两例患者 (4%) 因奥拉帕利毒性而退出研究。不良反应主要是要注意贫血，26% 的患者有 > 1 级贫血（13% ≥ 3 级）。

小结，这项研究展现了奥拉帕利治疗胚系PALB2基因突变和体细胞BRCA1/2突变患者的潜力，疗效比较亮眼，因此美国NCCN的乳腺癌指南也将奥拉帕利作为体细胞BRCA1/2突变和胚系PALB2突变的任何类型晚期乳腺癌的新疗法，用于特定的情况。当然由于这项研究规模较小，NCCN给到的证据等级也是较低的是2B，一般是不作为一、二线的首选治疗。另一方面我们也注意到，这项研究的入组标准是比较严格的，排除了铂难治的患者，以及接受过多线化疗的患者，那就是说如果体细胞BRCA1/2突变和胚系PALB2突变的患者要用奥拉帕利，不要拖得太晚，尤其是不要拖到铂耐药，这就要求患者尽早做多基因检测，确定是否存在体细胞BRCA1/2突变和胚系PALB2突变，这样有利于在一线治疗耐药后选择更精准的后续治疗方案。

图四 NCCN乳腺癌指南2023年第2版，关于奥拉帕利用于体细胞BRCA1/2突变和胚系PALB2突变的任何类型晚期乳腺癌（红框部分）

参考文献

[1] 浙江大学 | 邓梅 中国乳腺癌患者BRCA1/2、PALB2和RECQL基因胚系突变的研究

https://wap.cnki.net/touch/web/Dissertation/Article/10335-1018221455.nh.html

[2] Nadine M. Tung et al. TBCRC 048: Phase II Study of Olaparib for Metastatic Breast Cancer and Mutations in Homologous Recombination-Related Genes. Journal of Clinical Oncology 38, no. 36 (December 20, 2020) 4274-4282.

DOI: 10.1200/JCO.20.02151

" |6 T2 t  E# I! w

往期回顾丨seacat的其他精彩文章

: k, h% I; D4 F% g- d& [% H

ESMO速递丨两只小号橡胶手套，可使化疗引起的神经病变风险几乎减半？

乱“紫”渐欲迷人眼！一文教你分清多种紫杉醇的区别

TIL疗法能否终结癌症？一文详解！