骨转针最严重的副作用，如何应对？

( ~& ^+ V7 P# x作者：Wency
$ w# h* g7 p. {0 m
! U# D) `( s' J双膦酸盐类药物（bisphosphonates，BPs）是目前使用最广泛的治疗骨转移癌的药物，主要作用机理是抑制破骨细胞的活性、抑制骨吸收、抑制破骨细胞向病变部位的聚集和粘附、抑制焦磷酸盐合成酶、阻止其分化、诱导其凋亡[1]。

9 M% U8 n0 W; p+ }3 q1 s$ q《2010年肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》指出：一旦骨转移确诊，即建议开始双膦酸盐的治疗，即使无骨痛等临床症状。目前临床使用较多的骨转针分为三代[24]

BPs在治疗骨转移的同时也对人体产生了一些副作用，如发热、关节痛、肌痛、一过性骨痛等，其中以药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaws，MRONJ）最为严重。
" M& N+ Z  Y* [. @$ T

示意图像来源于影像园

颌骨坏死在临床上常表现为牙龈肿胀、软组织分泌脓性物质、颌骨暴露、创口迁延不愈、有死骨形成等[2]。

左：张口受限、局部软组织肿胀溢脓；右：死骨形成

* \4 s( y/ u! q0 ^目前尚无随机、前瞻性的对照研究证实双膦酸盐与颌骨坏死之间有确切因果关系。表明二者间相关性的证据主要来自临床流行病学数据，如使用双膦酸盐的患者较末使用者颌骨坏死发生率明显增加；颌骨坏死发生在给予双膦酸盐之后，有时间和剂量上的关系等。

! v1 A/ A( T6 T9 r学术界对于双膦酸盐类药物引起MRONJ的机制主要有以下六种推测。

01 骨修复改建抑制机制

+ _1 [$ E: v/ }; [双膦酸盐通过阻断细胞内通路抑制破骨细胞介导的骨修复改建。骨改建速度变慢会导致骨组织出现微裂纹，当发生创伤或感染时将增加骨坏死的可能性[3][4]。MRONJ之所以发生于上下颌骨，究其原因可能是因为颌骨相较于其他部位骨质具有较高的代谢率[22]，而颌骨的修复改建率要远高于其他骨骼，所以相关文献报道均把双膦酸盐抑制骨组织修复改建作为最可能的病因。

02 骨组织低代谢

颌骨特别是牙槽突区域相对于四肢骨代谢更快，而双膦酸盐被吸收后在颌骨中浓度最高，并与矿化骨结合较长时间停留且具有累积效应，长时间大剂量用药将使其在骨组织内浓度升高以至对其他细胞产生毒性作用,使得骨修复时成骨细胞的功能不能激活而无法形成新骨[6][7]。
, c8 B- u# D6 d4 u: X

03 抗血管形成作用

2 c, k& F' L/ I( s; P. `双膦酸盐除了抑制破骨细胞功能外，还具有抗血管生成作用。有学者认为双膦酸盐能通过潜在的抗血管形成作用影响颌骨的血供导致骨坏死[8][9]。但该理论难以解释血供丰富的上颌骨同样会发生 MRONJ的原因。而且一些比BP抗血管形成作用更强的药物也并未引发MRONJ[10]。

- Q7 N. S8 L8 Y7 E

04 感染学说

感染可以刺激骨吸收，抑制骨形成。大量病例的病理学检测发现有感染表现，多种病原菌群中以放线菌群最常见，这在一般的化脓性骨髓炎标本中较少见到[11][12]。Sedghizadeh等通过扫描电镜检测MRONJ病理标本发现了微生物膜，其可以为细菌生长繁殖聚集提供温床并躲过宿主机体免疫系统的吞噬和防御功能，而双膦酸盐类药物沉积于骨组织的表面可能对微生物膜的产生起着积极的作用[13]。
  R% D# P+ \' r+ I& n! f- X
4 V7 _7 Q3 H! Q5 @$ L

05 酸性环境

有学者认为BPs对骨组织起作用主要发生在酸性环境，而在中性环境不活跃。骨吸收时骨吸收陷窝中pH值下降加快BP和羟磷灰石的离解。Sato的鼠动物实验也表明阿伦磷酸钠在酸性环境中释放增加。而人的感染和创伤组织愈合均发生在酸性环境，拔牙等牙槽手术创伤时局部组织呈酸性环境，导致BP的释放聚集到一定程度而发生MRONJ[14][15]。
, q' E% b/ d9 B% `
3 K" T- v0 B9 c' K7 r/ y( w

06 促进细菌粘附作用

双膦酸盐颌骨坏死标本病理检査发现有菌群聚集，提示BP可能有増进微生物聚集的作用。有学者在帕玛二磷酸涂层的羟磷灰石里对金黄色葡萄糖球菌和铜绿假单胞菌的菌株进行培养，孵化期后进行漂洗和离心以除去未粘附的菌群，使用共聚焦扫描电镜观察表明菌株群较对照组有成倍的增长。提示BP有促进微生物粘附的作用，是引起感染并导致MRONJ的可能因素之一[16]。

1 j  L5 }+ I7 n' E9 k美国口腔颌面外科医师协会（American Association of OraL and MaxiLLofaciaL Surgeons，AAOMS） 将MRONJ分为4期[17][18]：

% P4 A7 k5 j# Q/ x! p. `( l4 C0期：无死骨和明显临床症状及影像学表现；

. o8 `; v2 h9 n1期：有死骨或可探及骨面的瘘管，但无明显临床症状和感染表现；

2期：有死骨或可探及骨面的瘘管并伴有感染症状，表现为病变区疼痛，溢脓等；
9 X3 S4 ^! t4 p: m
3期：有死骨或可探及骨面的瘘管并伴疼痛、感染，并至少包括以下1种表现（病理性骨折、口外瘘管、口腔或口鼻腔上颌窦通连等）。

' h- Z# l% A5 Z8 |% M, v9 `该病目前尚无确切治疗方式，通常第1期患者予以抗生素漱口水保守治疗。第2期患者应予以全身抗感染治疗，辅以抗生素漱口水、常规镇痛治疗，并根据病情酌情进行清创治疗，以控制病变、减轻死骨对软组织的刺激。第3期患者在保守治疗基础上进行清创或截骨治疗。

" |# E' S# `7 g6 H  ]3 S8 X  oKOS 等[19]的研究表明长期应用双膦酸盐，部分患者会因为拔牙、牙根手术、牙齿的不良充填、口腔种植体或外伤而导致颌骨坏死。
: |, d9 a' u/ R' u5 u
4 O3 T; R/ N$ c拔牙手术是MRONJ常见诱因之一，术后常出现拔牙创经久不愈，最终导致颌骨坏死的情况。导致拔牙创不愈的原因可能为BPs对黏膜的毒性作用。前期研究[20][21]已经证实 BPs可以抑制口腔角质细胞及成纤维细胞的增殖和迁徙能力，并诱导其凋亡。
' m. K1 O' ~6 j. k
% T( u4 d% u) `3 m

如何降低颌骨坏死风险?

% D, D3 I$ F# R# o) I6 f7 U+ }由于目前对 MRONJ 的研究只有10余年，是一种相对“年轻”的疾病，学者们对其发病机制、预防及治疗方法都没有得出明确的结论，因此预防MRONJ的发生显得尤为重要。
& m/ r) m0 t1 c
目前达成的共识是在应用双膦酸盐类药物前需要接受口腔检查并进行风险评估，将病灶牙及时拔除，避免引发长期药物治疗所致的颌骨坏死。对静脉给药前的患者进行全面的口腔检查和处理。
) q0 c! g) v$ k5 T' ^9 j- I
在治疗时尽量避免静脉给药、避免联用使用两种及以上的双膦酸盐类药物。同时使用双膦酸盐期间，应该保持良好的口腔卫生，勤漱口，保持口腔清洁，定期进行常规的牙科检查，建议4个月一次。

在BPs治疗期间，如果需要进行口腔治疗需向医生讲明自身的服药情况，谨慎进行牙体牙髓治疗、种植和拔牙等操作，谨慎使用刮牙术和大范围软组织处理，避免不必要的口腔侵入性操作。对于一些非必需拔牙的口腔问题，可改用非外科的根管和牙周治疗以减少颌骨坏死风险。
+ ~' B; a# m' Y4 `# R

长期使用双膦酸盐的肿瘤患者如需拔牙，应充分考虑颌骨坏死风险。目前有部分学者给出策略意见如下：
口服 BPs＜4年，临床危险因素较低，手术不需更改或延迟；
, a" p4 z* q, G. v
, Q4 r3 T. I4 }* y, G$ B3 R8 `口服 BPs＜4年，同时伴有全身基础疾病（如使用类固醇激素、糖尿病等），如果全身情况允许，牙科手术应在中断 BPs 3~6 个月后进行，术后随访至少 8+周或至少黏膜愈合；
5 m0 t0 u$ A: ?) F8 w* X
  k& E2 x$ r0 ?3 d# M: t5 H口服 BPs＞4年或静脉用药期间，伴或不伴有全身基础疾病，至少停药 3~6 个月后才考虑可能拔牙，同时必须与患者充分沟通停药及发生严重口腔并发症之间的收益比。

" K1 O9 ^1 r9 s3 R! T& j有研究表明[23]使用双膦酸盐类药物的时间最好控制在2年，2年后如患者骨病已获得满意效果应考虑停药或减少用药频率。服药期间一旦患者骨吸收倾向减少, 可适当减小剂量或调整用药间隔期, 预防颌骨坏死。

双膦酸盐类药物半衰期长，被吸收后与矿化骨结合可长时间停留在骨组织内且具有累积效应。因此为了保险起见，在不影响治疗肿瘤骨转移效果的情况下，口服BPs四年以下的患者建议在拔牙等口外手术前停止使用双膦酸盐3个月，以降低发生下颌骨坏死的风险。

* f+ L2 L0 ~: g( k0 O

参考文献

[1]. Flanagan AM chambers TJ. Inhibition of bone resorption by bisphosphonates: interactions between bisphophonates, osteoclasts, and bone[J]. Calcif Tissue Int, 1991, 49:407-415.

1 f' W8 a4 k9 ^! P' [* h[2]. 谢新凤,杨万群,黄飚,等.双膦酸盐相关性颌骨坏死的 CT诊断[J]. 放射学实践,2018(5):488-492.

' w" T+ Q* |: Y% |[3]. Mashiba T, Hirano T, Turner CH, ForwoodMR, Johnston CC, BurrDB. Suppressed bone turnover by bisphosphonates increases microdamage accumul a ation and reduces some iomechanical properties in dog rib[J]. J Bone Miner Res 2000: 15:613-20.
3 z# f. Q4 O, O4 l
! m9 p# ^! J9 j' Q& p3 `$ n" w8 I$ {[4].  Mashiba T, Turner CH, Hirano T, Forwood MR, Johnston CC, Burr DB. Effects of suppressed bone turnover by bisphosphonates on microdamage accumulation and biomechanical properties in clinically relevant skeletal sites in beagles [J].Bone,2001,28:524-31.

[5]. Allen MR,Burr DB:Mandible matrix necrosis in beagle dogs after 3 years of daily oral bisphosphonate treatment[J].J Oral Maxillofac Surg,2008,66:987.

9 [7 g+ j4 Y. D0 m% l, q[6].  Khan SA, Kanis JA, Vasikaran S, et al. Elimination and biochemical responses to intravenous alendronate in postmenopausal osteoporosis[J]. J Bone Mineral Res,1997,12(10):1700-1707.
& k" T: k6 f: L% @$ B5 B; \' e
[7].  Snsrud KE, Barrett-Connor EL, Schwartz A, et al. Randomized trial of effect of alendronate continuation versus discontinuation in women with low BMD: results from the Fracture Intervention Trial long-term extension [J]. J Bone Miner Res,2004,19(8):1259-1269.
- k9 |8 ^' ?# d" {) n9 R( B
: K3 k2 m0 J- M3 d[8]. Ferretti G, Fabi A, Carlini P, et al. Zoledronic-acid-induced circulating level Modifications of angiogenic factors, metalloproteinases and proinflammatory cytokines in metastatic breast cancer patients[J]. Oncol goy, 2005, 69(1): 35-43.
0 Q1 D1 |2 B8 _0 t
3 E- C4 e% h' ^; U[9]. Fournier P, Boissier S, Filleur S, et al. Bisphosphonates inhibit an giogenesis in vitro and testosterone-stimulated vascular regrowth in the ventral prostate in castrated rats [J]. Cancer Res, 2002, 62(22):6538-6544.

; n' n5 p8 @2 V8 o' R[10].  Marr RE, Sawatari Y, Fortin M, et al. BisphosphonatLe-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis)of the jaws: risk factors, recogni tion, prevention, and treatment [J].J Oral Maxillofac Surg,2005,63(11):1567-1575.

* M- N  L4 ?/ E9 ^/ W[11]. Hansen T, Kunkel M, Weber A, et al: Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates Histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis LJ. J Oral Pathol Med, 2006, 35: 155.
) ?" K# p: Z0 J7 @& D
( k2 P+ F. w' [  o) {/ L+ K# H[12]. Hansen T, Kunkel M, Springer E, et al: Actinomycosis of the Jaws Histopathological study of 45 patients shows significant involvement in bisphosphonate a Sociated osteonecrosisand infected osteoradionecrosis I. Virchows Arch, 2001, 451: 1009.
  E1 V$ G9 t/ S1 f% B
9 R) k  p6 d4 @7 @! j. l" t[13]. Sedghi zadeh PP, Kunar SK, Gorur A, et al: Identi fication of microbial biofilms in osteonecrosis of the jaws secondary to bisphosphonate therapy [J]. J Oral Maxillofac Sug2008,66:767.
$ o, ?( L7 `8 y/ {- p
[14]. Otto S, Pautke C, Opelz C, et al. Osteonecrosis of the jaw! effect of bisphosphonate type local concentration, and acidic milieu on the nathonechanisu[I].JOral Maxilloface Surg2010,88;2837-45

0 |0 v1 L! g. I9 e7 J! q) W& t[15].  OLto S, Hafner S, Vast G, Tischer T, et aL. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the Jaw: is pH theissing part in the pathogenesis puzzler [J] Oral Maxillofac surg2010,68:1158-61.

% u! o: e2 G. ^$ g% t7 P[16]. Marcin Kos, Adan Junka, MEng, y Danuta Suutnicka, et al. Panidronate Enhances Bacterial Adhesion to Bone Hydroxyapatite. Another Puxx le in the Pathology of Bisphosphonate Related Osteonecrosis of the Juw [J]. JOral Maxil lofu Surg 2013, Epub ahead of print.
# c. m* _: v' q1 j  @: Y( Y! `' C
% d! p! Y, X/ Q% U( A* g- I, O[17]. Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw—2014 update [J]. J Oral Maxillofac Surg, 2014, 72(10): 1938-1956.

[18]. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw—2009 update[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2010, 35(3): 119-130.
' q7 v8 E: v+ g& m; Z! u
7 ~) H7 C6 y- u% N[19]. Kos M，Kuebler JF，Luczak K，et al． Bisphosphonate  related osteonecrosis of the jaws：A review of 34 cases and evaluation of risk［J］． J Craniomaxillofac Surg，2010，38（4）：255－259．
) I' F  Y; d6 w" @5 F8 ^3 A
[20]. Pabst AM, Krüger M, Sagheb K, et al. The influence of geranylgeraniol on microvessel sprouting after bisphosphonate substitution in an in vitro 3D-angiogenesis assay [J]. Clin Oral Investig, 2017, 21(3): 771-778.

" F; `) e$ w* w0 q$ p9 C- E[21]. Jung J, Park JS, Righesso L, et al. Effects of an oral bisphosphonate and three intravenous bisphosphonates on several cell types in vitro[J]. Clin Oral Investig, 2018, 22(7): 2527-2534.

[22]. Marx，Robert E．A decade of bisphosphonate bone complications: what it has taught us about bone physiology［J］． Int J Oral Maxil- lofac Implants，2014，29( 2) : e247－e258．

[23]. 潘剑,王杞章,刘济远.双膦酸盐相关性颌骨坏死[J].华西口腔医学杂志. 2017,35(1):29-36

[24]. 杨威,鲁艳芹,韩金祥.双膦酸盐类药物及其应用综述[J].罕少疾病杂志,2021,28(06):105-110.
" h7 w3 u( z/ V+ g6 X