肝脏损伤该如何治疗及预防

作者：许柯

常言道“是药三分毒”，想要战胜疾病的代价往往是要承受药物的毒性以及副作用。尤其是面对顽固且狡猾的肿瘤时，患者所要承担的自然就更多。但有毒物质进入体内我们也不是毫无办法，肝脏就在用它的解毒功能，让有毒的物质变得无毒或是可以溶解后随尿液排出体外。

就像人不能一直工作一样，肝脏如果长期处于工作状态也会不堪重负，因此肝脏损伤是临床中最常见和最严重的药物不良反应之一。而损伤的肝脏又反过来影响了药物毒性的处理，让有毒物质在人体长期停留对人体造成更大的伤害。

为了防止这种恶性循环的发生，各位患者无论是否已出现肝脏损伤都应让肝脏得到更好的保护。今天，就让我们一起来谈谈药物引起的肝脏受损如何处理以及该如何保护我们的肝脏。

一、药物性肝损伤

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。常见的会引发DILI的药物有：抗结核药、中草药、抗生素、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、抗精神病药物。

01 常见诱因

目前抗肿瘤药物引起的肝损伤已占DILI的1/5~1/4，称为继中药后的第二诱因。常见引起肝脏损伤的抗肿瘤药物有烷化剂、抗代谢类药物、蒽环类及类蒽环类、作用于微血管类药物等。

常见可引起肝脏损伤的抗肿瘤药物

02 发病机制

虽然可导致肝脏毒性的药物我们比较明确，但其发生的具体机制尚不清晰，我们可根据患者不同的发病类型将其分为固有型肝毒性及特异质型肝毒性。

固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，其发病机制为药物或其活性代谢产物对肝细胞的直接损伤；特异质型DILI（IDILI）具有不可预测性，个体差异显著，无剂量无相关性，临床表现多样，是目前临床常见的DILI类型。

03 诊断与鉴别

约90%的患者出现药物性肝损伤为记性DILI，临床表现通常无特异性，潜伏期差异很大，短则一至数日、长达数月。

多数患者可无明显症状，仅有血清 ALT、AST 及 ALP、GGT 等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现急性肝衰竭（ALF） 或亚急性肝衰竭（SALF）。

目前药物性肝脏损伤没有一个明确的判定原则，使用的为排他性诊断，即先确认是否存在肝脏损伤再排除其他原因最后确定为药物性肝脏损伤 。我们可以用以下标准作为判断是否发生肝损伤的依据：治疗前肝功能正常、用药后迅速出现肝功能异常或症状、停止用药后逐渐好转、再次用药可触发  （一般不推荐，除非无药可用）。

此外，实验室检查、影像检查、DILI 生物标志物以及病理组织学检查也都是可以判断是否存在肝损伤的依据。国际严重不良反应协会（iSAEC）制定的DILI 的生化学诊断标准为出现以下任一情况：①ALT（丙氨酸氨基转移酶）≥ 5 ULN（血清ALT的正常上限值）；②ALP ≥ 2 ULN，特别是伴有 5′- 核苷酸酶或 GGT 升高且排除骨病引起的 ALP 升高；③ALT ≥ 3 ULN 且 TBil ≥ 2 ULN。（注：该标准非临床诊断标准，临床诊断仍需要医生根据患者的各项检查情况进行排他诊断）

DILI的常规诊断流程如下图所示：

图片来源：《药物性肝损伤诊治指南》

04 治疗

DILI 的基本治疗原则是：

• 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；
• 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；
• 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；
• 及时治疗肝脏基础疾病如乙肝等；
• 4级及以上重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
  

及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。当怀疑为药物性肝损伤时应立即停用可疑药物，停药后约95%的患者可自行改善或痊愈。但如果使用的是肝毒性小、常规剂量、长期使用的化疗或分子靶向药物，考虑到停药后可能出现的风险，也可以减少药物的剂量或同时额外服用保肝药物。

保肝药物

如果肝脏损伤持续发展或出现较为严重情况时除了停药外还要使用保肝药物进行治疗。保肝药物是一类可改善肝脏功能、促进肝细胞再生和（或）增强肝脏解毒功能等作用的药物，主要包括抗炎类药物、肝细胞膜修复类药物、解毒类药物、利胆类药物、抗氧化类药物、降酶保肝类药物及改善肝细胞能量代谢类药物等。

其中使用最为广泛的有复方甘草酸、甘草酸二铵、异甘草酸镁、双环醇等抗炎类保肝药以及解毒类的N- 乙酰半胱氨酸（NAC）和抗氧化类的水飞蓟宾。

医保目录中的保肝药品类

图片来源：丁香园

对于不同类型的DILI患者要使用不同的药物进行治疗。根据《药物性肝损伤诊治指南》中的建议，对于ALF 早期成人患者建议尽早选用 N- 乙酰半胱氨酸（NAC），视病情可按 50～150 mg/kg/d 给药，疗程至少3天；对轻 - 中度肝细胞损伤型和混合型 DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂，炎症较轻者，可试用水飞蓟素；治疗 ALT 明显升高的急性肝细胞型或混合型 DILI可使用异甘草酸镁。

保肝药物选用时最好选择1种有多重作用机制的药物，既能从多途径保护肝细胞，也不增加肝脏代谢负荷。若联用的话，通常选用2种，最多一般不超过3种，以免增加肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应，且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用。

二、肝脏的日常防护

如果说出现了肝损伤而置之不理为下策，及时发现及时治疗为中策，那上策就一定是提前做好防护，防止肝损伤的发生。

在日常生活中要预防肝损伤的发生应做好如下几点：

• 戒酒
• 规律作息，避免熬夜
• 在医生指导下使用药物，不乱用药
• 保健品及中药也要谨慎服用，会给肝脏带来负担
• 定期检查，早发现早治疗
  

最后，还有一个大家都关心的问题：是否应该提前服用保肝药进行预防？

答案是没有必要！保肝药虽然具有保护肝脏的作用，但使用后还是会给肝脏代谢带来额外负担，如果没有出现肝损伤是没有必要使用保肝药的。

三、总结

肝损伤是每个肿瘤患者都应该关注的问题，因为长期的药物使用很容易引起肝脏损伤；

药物性肝损伤早期没有明显的症状，部分患者可能出现乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状以及全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等，主要表现是生化指标的变化，如出现上述症状需及时就医检查；

确诊为药物性肝损伤后绝大部分患者可通过停药的方式缓解或治愈，少部分患者可能需要使用保肝药进行治疗，严重者需进行肝脏移植；

对于尚未出现肝损伤的肿瘤患者，只需做好日常的防护工作，无须提前使用护肝药进行防护。