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作者:许柯1 L* k3 g- ~* f9 \$ d/ ^
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1893年,美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇地消退了,于是他开始不断探究其发生的原理,从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕,而William Coley医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。& x* J" W, L! m
1 }' m& w- v4 i7 a$ X& e i% X, v经过了百年多的发展,免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一,市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。4 A$ x& z M% v: j( C2 R( k
( q& x: t* _: _ S1 F然而对于初次面对肿瘤的患者或是想要尝试免疫治疗的患者,可能对于免疫治疗缺乏足够的认识,对免疫治疗的认知大抵停留于“120万一针”可以迅速消灭肿瘤的神奇疗法。但无论如何,在免疫治疗前我们都应该更加了解免疫治疗,知己知彼方能百战不殆。+ R$ o9 t, K7 c4 r1 q
$ O; S5 f# a; n9 j6 ]# n为此,我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PD-1/PD-L1单抗进行介绍,以小见大来整体了解一下免疫治疗。* }: F- D2 |% } s* F
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一、什么是PD-1和PD-L1?
" @ n Q# o: |0 s. G0 B. r我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统,它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵,也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理,对于癌细胞也同样如此。也就是说,我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢?是免疫系统的杀灭能力不足吗?4 m- C3 ^4 G Z1 b! g) `
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显然不是,我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的,但肿瘤细胞实在是太狡猾了,它不仅会隐藏自己,让可以清除它的T细胞很难发现它,还会让T细胞停止脚步不要再追击它。因此,想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选,一是让T细胞重新找出肿瘤细胞(CAR-T疗法);二是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞(免疫检查点抑制剂)。
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免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子,可以认为是免疫细胞的刹车系统。当我们系统激活后,免疫细胞开始执行消杀任务,但为了让它们的活化水平保持在正常范围,让车不要开得太快造成不必要的伤亡,就需要不时踩一下刹车来控制一下。但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点,让免疫细胞彻底刹车,不再前行。为了让车(免疫细胞)重新出发,就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。: S4 L4 c d4 m: z+ I0 J' L
! Q3 @* V# J) ?; O0 TPD-1(抗程序性死亡蛋白1)和CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)等就是我们目前已经发现的免疫检查点。而在肿瘤细胞中也存在一些蛋白可以与免疫检查点蛋白结合,而两者结合的结果就是导致T细胞刹车(失去攻击癌细胞的能力),而在癌细胞上与T细胞上的PD-1结合的正是PD-L1(程序性死亡受体-配体1)。因此,想要阻止PD-1与PD-L1结合就有了两种方法,一是阻止PD-1,二是阻止PD-L1,这就是我们目前在肿瘤免疫治疗中使用最广的PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
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二、PD-1/PD-L1抑制剂的疗效如何?
& U2 b3 _7 t/ r- w' a以肺癌治疗为例,在“后化疗时代”我国患者共经历了两次治疗的分水岭,第一次是2005年国内上市了首款靶向肿瘤治疗药物易瑞沙,使肿瘤患者的治疗出现巨变;第二次自然就是2018年起免疫抑制剂在国内的获批,而这次改变直接让肺癌患者的5年生存率提升了6倍(化疗时期的历史数据:5年生存率大约为5%;免疫治疗单药的一线数据:根据目前研究5年生存率约为30%)。) c5 [5 p5 _% A9 V
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以研究帕博丽珠单抗单抗的KEYNOTE-024研究为例,305位PD-L1高表达(TPS≥50%)且EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者按1:1分为帕博利珠单抗单药治疗组(200 mg Q3W)及化疗组。结果显示,帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍(31.9%对16.3%),中位OS分别为26.3(28.3-40.4)个月对13.4(9.4-18.3)个月,HR 0.62(95% CI,0.48-0.81)。* E/ D7 }& R; g9 O' X, ^9 S6 I
KEYNOTE-024 OS数据 3 c* j* t& N6 ?+ Y( z) S3 h
可以看到,即使是在化疗技术明显提升的今天,免疫治疗相比于化疗的5年生存率依旧是翻倍提升的,可见免疫治疗惊人的治疗效果。9 ?2 Z+ J7 }9 j( E" {) f
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此外,例如KEYNOTE系列、IMpower系列和CheckMate系列等的多项研究都分别证实了免疫治疗与化疗联合、双免疫联合、免疫联合抗血管等不同的联合治疗方式也都能取得良好的治疗效果,并且可以用于一线、二线、辅助治疗、新辅助治疗等不同时期。
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在恶性黑色素瘤的治疗中免疫治疗的效果则更为突出,《新英格兰医学》杂志上公布的一项双免疫联合(PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂)可将恶性黑色素瘤的5年生存率由15%提升至50%以上。" j9 e, e; z( h
双免疫联合、PD-1单药与CTLA-4单药治疗恶性黑色素瘤患者5年生存率 : m3 ]; t4 m7 k+ n% E8 E
三、PD-1/PD-L1的适用人群
t' v% y9 {2 Y' ~根据PD-1/PD-L1抗肿瘤作用原理,抗肿瘤疗效具有广谱性,因此适应症是比较广泛的,临床上也可以看到很多种肿瘤可以从中获益。除了上文中提到的非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤的患者,还有非常多的患者有机会接受免疫治疗。
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8 o) l+ s1 _: H. K7 t* O, P4 ^( g# m& B+ j目前PD-1/PD-L1抑制剂已批准用于:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。
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此外,在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中,临床研究也显示出了鼓舞人心的疗效。因此,目前很多的临床研究都在不断扩充其适应症。
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当然,即使是适应症相符的患者也并非全部都适用于免疫治疗,在免疫治疗前还需考虑PD-L1表达等可影响免疫预后的生物标志物,再进行一个综合的评判后才能决定是否可以使用免疫治疗。
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四、PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的临床区别
5 G% l+ y, x6 u. J* }' _- W由于PD-1与PD-L1产品的作用原理基本相同,所以二者理论上在临床应用中的疗效与安全性也应该是相同的。在研究中由于缺乏头对头的比较研究,我们只能根据各研究数据汇总进行一个简单分析来评价两者的区别。从研究结果来看:PD-1单抗在总生存和无疾病进展方面要略优于PD-L1,两者在安全性方面没有明显区别。! v1 H$ F" I1 g8 l7 i+ ?+ T
5 @* H, j6 O/ h简单来说,PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂没有太大区别,选择适合自己的就可以。
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五、国内上市的PD-1/PD-L1抑制剂信息总结 国内已上市的7款PD-1产品 国内已上市的3款PD-L1产品 PD-1/PD-L1产品价格及慈善项目汇总 % O$ a8 s& p) l8 A: j& L
六、总结 # l* h% k3 a( _3 D( U. V8 j" R% {
从发现至今,免疫治疗经过了100多年的发展,在肿瘤治疗领域已逐渐趋向成熟,越来越多的研究证实PD-1/PD-L1等产品良好的治疗效果与安全性,并且在国家医保政策和各药厂慈善项目的加持下,PD-1/PD-L1产品一定会表现出更加旺盛的生命力,为更多患者带来治疗的希望!: G6 b' d1 i4 t" O$ ? e
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这也不免让我们期待,也许在100年之后会出现更优于免疫治疗或靶向治疗的新的肿瘤治疗法方式,实现晚期肿瘤都能治愈的愿望。
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