一线靶向药联用的最新研究进展

基础概念

" B3 J. m4 j7 B( M4 {6 Q4 p8 \

• 非小细胞肺癌：腺癌/鳞癌/腺鳞癌/骨肉瘤等，占肺癌人群80%
• EGFR：表皮生长因子受体，热点突变，有成熟靶向药TKIs，比如1代（易瑞沙/凯美纳/特罗凯）2代（阿法替尼/达可替尼）3代（奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼）；
• VEGF：参与血管生成的靶点之一。常用的药物有贝伐单抗等；
• 晚期或转移性疾病：临床中，一般是指ⅢB-Ⅳ期的患者；
• PFS：无进展生存期。临床研究里，一般指随机化或首次服药开始到疾病进展或任何原因导致的死亡。简单理解：PFS越久，耐药时间延缓。
• OS：总生存期。临床研究里，一般是从随机化或开始服药到最后死亡的时间。简单理解：从本次治疗开始到生命最后的时间总长。
  
  ! k/ m) i& d! v0 d4 r- B
  2 }' t% T; l5 c4 c

( G) Q8 i, X' Y( U% _* W' K) _

前言

靶向治疗，号称生物导弹，针对“致癌位点”进行结合，诱导肿瘤细胞凋亡。是目前最精准的治疗手段，没有之一。鉴于毒性安全及越来越多临床的支持，指南也越来越倾向于初始一线应用靶向药的治疗意见。

对于EGFR突变患者，19del或21-L858R突变占到90%。一线选用什么靶向药最好呢？是1或2代耐药后序贯3代药，还是直接一线3代药物，众说纷纭。但出发点，一定是为了延缓耐药性的发生（无进展PFS增加），实现更久的生存时间（OS），以及更好的生活质量。

但标准靶向的药物有限，疗效天花板及耐药性焦虑普遍存在。如何进一步的探索，仍是医学人员及患者时刻讨论的问题。4代和其他类型新药的研发未见雏形，免疫治疗也还处于有循证的“盲试”阶段。后路暂时无望，只能当下勤劳。从初始治疗入手，也许是可行的方向之一。

! z1 q# }) c% _3 C7 z9 Q; Z5 N3 @7 m

理论上，初始治疗缓解率越高，残余的肿瘤负荷越低，就越能减少肿瘤细胞的多样性，降低肿瘤细胞产生耐药细胞的速率，实现延缓耐药，减少进展带来的死亡风险，同时也让患者有更多的机会接受后续治疗，让患者活得更久。

6 p6 B) A) l+ W9 X% T, {5 A

这也解释了为什么近几年的研究，特别一线治疗上，一直在考虑进一步的联合应用（比如易瑞沙联合化疗的III期临床研究NEJ009）。虽然联合临床有很多不理想，但是从一些分层因素PFS1、PFS2以及OS转化趋势的分析上看，还是很值得期待的。

- P( K  t+ J2 N5 L- p1 z& E

以上的意思：我们希望，通过初始（一线）更好的方案来帮助患者更好更久的活着。

贝伐+特罗凯的一线治疗，通过EGFR和VEGF双重抑制联合，是不是我们希望的更好方案？

2 C; c2 S; {3 {* K; l

贝伐+特罗凯的过往临床（晚期或转移性患者）

①SAKK 19/05-Ⅱ期单臂研究：未筛选EGFR人群，未观察到更好的PFS；
  X4 }4 C; B; ^

②BETA-Ⅲ期研究：EGFR亚组分析，联合治疗对EGFR突变患者更有利；

③JO25567-Ⅱ期研究：EGFR突变患者的中位PFS显著改善;

④NEJ026-日本Ⅲ期研究：一线采用联药方案有更好的PFS，但os没有优势；

⑤荟萃分析：特罗凯+VEGF抑制剂显著改善PFS，但同样无OS数据支持。

吴一龙教授的ARTEMIS-CTONG1509研究

9 Z+ [6 `3 W2 P, r0 _

2021年8月12日，吴一龙团队在Cancer Cell上发表了重磅论文“Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study”，同样是贝伐+特罗凯的一线治疗研究。

中国患者，Ⅲ期临床，共311名患者入组（联药157名，单用154名），均为腺癌，入组时间2016.05-2017.07。
8 ~# T& r% q  g, U4 k# E

2 a6 k' d/ I5 I, q2 w0 }# d
% a* @* f! |  T

01无进展生存PFS分析

整体人群组PFS：贝伐+特罗凯VS 单用特罗凯

9 E: W2 N% m: C& b$ s

PFS亚组分析：Exon-19Del / Exon21-L858R

! p4 n1 N# X8 k7 X. ~* ?

试着将基线脑转移状态下Kaplan Meier预估的PFS曲线做了合并，发现：不管有无脑转移，采用单药特罗凯的曲线（棕色/红色）重合率很高，中位PFS相似。贝伐+特罗凯联药组也类似。说明特罗凯对脑转移患者有一定的疗效支持。但相比单药，采用贝伐+特罗凯联药的PFS曲线有了明显的抬升（紫色/蓝色）。说明，联药组有明显更好的无进展时间PFS，也就是更好的延缓了耐药。

* W3 w9 p9 ?3 O3 ~% D) ^
" N1 m# _$ `% f

与预先确定的患者亚组中观察到的主要分析一样，具有exon19del或exon21 L858R EGFR突变的亚组患者，中位PFS跟整体人群组结论相似：与单用特罗凯相比，贝伐+特罗凯组都获得了明显更好的无进展生存时间PFS。

5 N% `% A4 T: p) T

列表如下：

& a8 _! {3 ]* Q. b- _
3 X6 o1 F% k  M$ t) h$ D: A

02总生存时间OS分析

3 o, M" N$ A& n# C+ I6 w

exon19del或exon21 L858R患者亚组分析的OS，联用与单用对比，无统计学差异。
% H" m$ s# _" k, Y1 G. v7 [# x

4 @  B5 V% T3 I3 V3 i

2021.01.08最新数据：仅记录了55%（172/31 1）的事件，OS数据仍然不成熟。

图C/D，根据基线时的脑转移状态，IRC-Kaplan Meier预估的OS，p值仅为描述性。

03相似的耐药模式

/ k+ d5 N* J. ]$ z4 L2 {

联合组跟单药组患者的EGFR敏化比例/部分等位基因，都随着治疗有效下降，随着耐药上升，动态变化相似，有一致分子水平上的治疗反应。数据表明了，EGFR靶向治疗中联用贝伐，不会改变分子动力学，也就是不影响EGFR途径的抑制。

+ L! ]: a( k" c% ~

04耐药情况和后续的治疗机会

两组人群的基线突变情况相似。

3 F4 Q* _- H) q) w; K+ j' F) ~

对评估PD进展的58名患者进行冷冻cfDNA样本配对检测，尝试进一步分析合并突变情况和可能的耐药机制。在疾病进展后，57%(33/58) 的患者出现了已知的耐药机制，包括 EGFR T790M、MET等。

! p6 k. y, h% r& V: r5 h3 Y

与贝伐+特罗凯组相比，单用特罗凯组接受后续治疗的患者更多，接受9291的患者也更多，未知耐药机制更少。

0 |. v# M% _" o7 ~  O# L; Q

NCT03647592研究，回顾分析2015-2018年贝伐＋特罗凯/吉非替尼共180例，发现联药患者耐药后出现T790M的概率明显变低，耐药机制也相对变复杂了。而NEJ026研究患者中T790M突变的频率相似。

& M( q! P( i. j$ u7 w, e3 _2 F  o6 c# z

本次研究中，疾病进展PD，联药组的T790M发生率也同样比单药治疗低。不过分析样本只有58例，也没法得出较明确的统计差异（p = 0.188）。

1 U  t: q9 K- y9 X) K

05生活质量QoL

: Z1 L) E8 ?) K# U

与基线相比，两组相似，联合用药不会影响患者的总体生活质量。

+ Q2 X$ s. h4 L( a. U3 f

ARTEMIS-CTONG1509的临床提示

$ V. H- x9 X: T/ E! K7 G

01一线贝伐+特罗凯有更好的无进展期PFS

特罗凯+抗血管抑制剂的临床结论高度一致，对晚期/转移性非小细胞肺癌的EGFR突变患者，一线贝伐+特罗凯可以有效延缓耐药（更好的PFS）。

( ]4 a+ V# o; n+ y8 T

02不同突变类型，可能有不同的治疗策略

$ B1 \) E  l2 o0 Z

普遍认为，单用特罗凯的疗效可能L858R＜19Del，但联药后的疗效可能L858R＞19Del。贝伐+特罗凯的联用，可能更适合L858R突变的患者（联药与单药差异更明显）；

也总有L858R突变的患者焦虑，觉得治疗效果跟生存期，不如19Del突变的患者。其实大家都是比上不足比下有余的样子，总有人比你运气更好，也总有人比你更糟糕。而且，L858R就真的不如19Del么？不见得：

- _9 N0 K$ ~) |+ t

①个体差异（身体状态/分期/合并突变情况）和不同治疗用药，结果都会不同；

& d' e" t1 ^& r+ @8 p. e2 _. |2 L

②不同临床的结论，可能也不同，如日本NEJ026研究，不论是单药还是联药，L858R患者的PFS都比19Del突变患者的好。

/ S+ ~5 b; f3 f& ]3 C# ?1 p9 |  e
% C% o9 |) l* V1 {

03相同的耐药模式，可能不同的耐药机制

①相同的耐药模式

EGFR靶向联用贝伐，不影响EGFR途径的抑制；

②可能不同的获得性耐药机制

2 r/ ~7 W, c0 j. s" Q$ J7 T

联药患者在进展PD后，出现T790M的概率变低了。虽然分析样本太少，没看到显著的统计差异，但不能排除组间获得性耐药机制的差别。毕竟，接受后续治疗机会和后续9291治疗的患者比例明显不同。

" E, ~: m5 m0 {* t6 s* E

04特罗凯+贝伐的生存期OS没有优势

. f1 ?6 }' B1 k+ Q

2021.01.08最新数据仅记录了55%（172/311）的事件，生存期OS数据还不成熟。但联药组和单药组的成熟2年OS率、3年OS率都很相似。由此，我们倾向认为，哪怕后续的生存期OS成熟，生存趋势也不太可能改变。也就是，虽然前面看到显著的延缓耐药，有好的PFS，但没有转成更久的生存期OS。

) @& c0 O$ D* h; @% i
" e1 ^5 V  L; l; O) {

接受后续治疗的机会，特别是后续9291治疗机会的患者比例下降，可能解释了贝伐+特罗凯组延缓了耐药，但没有得到更好生存时间的原因。

05特罗凯+贝伐有利脑转移患者

" L7 s3 t) m- c3 c8 G) n

2019年，Jiang等人回顾分析了208例EGFR突变NSCLC和多发脑转移患者的一线治疗资料，表明：与单用靶向药相比，靶向药+贝伐单抗可以得到更好的PFS和OS数据。

9 U% L. i2 n2 d' v# N# C
2 `% d' J- L9 `2 ?/ b9 v; x

本次吴教授的研究中，相比单药，采用贝伐+特罗凯联药可以减少脑进展52%，更积极地延缓耐药。3年的生存OS率提高了13%，显著减少了死亡风险。联药，对脑转移患者，的确是不错的考虑方案。

" x! b  G4 X6 U/ f/ l

其他提示

. Y8 {% H% s0 }

01主要的获得性耐药机制

( D8 B4 [% v$ p, n5 V7 B

不管是联药，还是单药，EGFR突变谱显示：获得性耐药机制主要是T790M和MET扩增。

02应该注意联合用药的毒性反应

虽然联合用药的生活质量整体不会改变，整体毒性可控可耐受，也没有观察到新的安全事件。但也应该注意，高血压和蛋白尿在联药组中更常见。≥3级治疗相关不良事件，联合组也更高。

+ {( Y5 T* f' ^* R) r
9 \" i5 I; _6 ^

03贝伐单抗的使用剂量

( D3 @% p: H) v" Y

临床研究中，贝伐单抗的使用剂量均为15mg/kg。实际应用中：

①入组人群有特定挑选，体力状态要求ps0-1，耐受力要比普通患者要整体好得多。普通患者，是否能同样承受15mg/kg剂量用药呢？

8 L9 h* T; ~! [  T

②欧美人群的耐受力，整体比亚洲人群要更好。从输注时间上就可见一斑（欧美可能不超过30min，我们要求首次≥90min）。剂量上，我们可能更适合7.5mg/kg剂量，部分可能只需要5mg/kg剂量；

5 F+ U3 I" `- v: B5 w8 H

③EGFR-TKIs+抗血管抑制剂，不管NEJ026还是本次研究，都没有看到OS优势。除了联药对后续治疗机会减少的影响，是否还跟贝伐15mg/kg的长期毒性有关呢？

) c7 h. Y% ^1 L+ t

04一线9291在亚洲人群中的优势较少

针对晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌，9291已被批准为一线用药。但根据FLAURA研究的亚组分析，亚洲人群的一线9291治疗在生存期OS上获益处较少。哪怕是出现中枢神经系统CNS转移（脑转移），一线9291治疗的PFS获益也比全球整体数据少得多。

说明，一线的选择用药，对特定人群的获益有所不同，可能需要更进一步区分。同时，更优的治疗策略，还有很多发掘的空间和探索。

05看到和看不到的

! U4 t0 {# S6 R1 e

很多结论是研究者想让你看到的。结论没看到的部分，可能也需要注意。比如上述第4点的亚洲人群受益，在正式信息中很难被提到。但本次吴教授的文章中特别提到了。

: d0 I/ w* a! H+ q  k( ^

结论
  M4 O4 J' l" J- q

/ x5 v% P) k( I- @- K# q

一线贝伐+特罗凯的方案，对脑转移患者的生存有明显改善提高。对其他人群也有延缓耐药的帮助，短期优势明显，目前尚未看到长期整体的优势。

; R' e& {4 j3 |! B7 ~8 k. o! v
* g" O/ ~7 n/ \* ]3 z+ s

学习啦，以前这点一直迷茫，总觉得即使获益几个月，但是病人和家庭整体承担的压力也很大，经常性折腾去医院多换几个月到底值不值

来自安卓APP客户端