形形色色的PD-1单抗，你了解多少？

抗体是人体发挥免疫反应的重要效应分子，因为抗体有其独特的靶向性，所以抗体类药物迅速发展。包括我们耳熟能详的贝伐珠单抗、赫赛汀以及几乎覆盖全瘤种的免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗，CTLA-4单抗。

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市面上有很多免疫检查点抑制剂，进口药物，国产药物，还有双抗类药物，有人问“这么多PD-1单抗，有什么区别呢？”“这些药物共同点是作用靶点都是PD-1分子，但是每个药物结构上存在很大差异。”那么想了解PD-1单抗类药物差异，需要先熟知一下抗体结构。

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一、抗体结构基础知识

抗体是一类大分子蛋白质，抗体形状像字母“Y”，由两条完全相同的重链（氨基酸数目多，分子量大）和完全相同的轻链（L链，氨基酸数目少，分子量小）组成（示意图1）

抗体基本示意图1

蓝色代表重链，黄色代表轻链。两条重链和轻重链之间靠二硫键连接

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1.抗体可变区：在“Y字母”头部有一片区域变幻多端，主要是负责识别形形色色的抗原分子，这块区域称为抗体可变区（示意图2左侧标注可变区，右侧图VH和VLCDR1-3区）。抗原和抗体结合反应，就好比钥匙开锁。抗原，也是一类大分子蛋白质，表面有很多抗原表位，就是说一个抗原可以有很多形状各异的锁头，根据锁头的形状铸造出独一无二的钥匙（抗体）才能打开抗原抗体反应的神奇大门。

抗体分子V区和D区结构示意图2

2.抗体恒定区：可变区以外的序列就是抗体的恒定区，针对不同的抗原的同一类的抗体，V区是不同的，但是恒定区是相同的。

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3.抗体分类：根据重链的恒定区的差异，将重链分为五类，μ链，γ链，α链，δ链，ε链，抗体分子共有5类，不同的重链和轻链组成完成的抗体分子，分别称为IgM、IgG、IgA、IgD、IgE。每一类抗体因为重链和轻链连接键不同，又产生了很多亚型，像IgG有四个亚型IgG1-4。IgG类抗体血清半衰期最长，所以在抗体药物中最为常用。IgG四种亚型有不同的生物学功能（下文详解），我们熟知的贝伐珠单抗、赫赛汀属于IgG1型，而PD-1单抗是IgG4型。

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二、抗体及抗体类药物生物学功能

抗原抗体反应并不是抗体发挥作用的终极目标，在抗原抗体反应后还能引起”蝴蝶效应“才是抗体最具魅力的一面。

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抗体结构分为可变区和恒定区，两个区域的作用，构成了抗体的生物学功能。抗体最重要的功能是靶向性，就是我们讲的抗原抗体反应，抗体本身并不能清除病原体和肿瘤细胞，需要靠激活其他”机关“，比如ADCC和CDC作用（下文详解）消灭肿瘤细胞。这个秘密武器，需要抗抗体恒定区发挥作用。

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• A.抗体与抗原结合后，通过结构改变，激活补体系统。在IgG亚型中，IgG1和IgG3激活补体能力较强，IgG2较弱，IgG4很难激活补体。补体系统在免疫反应中有什么作用呢？补体是人体免疫系统发挥作用的重要物质，补体系统激活最终导致细胞溶解，这一过程称为补体依赖的细胞毒作用（CDC作用）。
  
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• B.结合Fc受体  在示意图2中，我们看到重链恒定区CH2和CH3区，这两个区域成为抗体的Fc段，主要作用是结合具有Fc受体的细胞（巨噬细胞，DC细胞，NK细胞，B细胞，肥大细胞），介导这些细胞之间杀死靶细胞，我们成为抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC作用）。

  
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需要注意的是，根据抗体靶细胞的不同，抗体结构是有区别的。

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如果抗体类药物直接作用在肿瘤细胞上，我们的目的肯定是要把肿瘤细胞消灭的片甲不留，那么这类抗体类药物要选择对补体激活能力强的，比如HER2抗体就是IgG1型。

如果抗体类药物不是直接作用在肿瘤细胞，而是靶向保护我们的免疫细胞，那就尽量把CDC和ADCC作用最小化，比如PD-1单抗，仅仅是为了阻碍PD-1与PD-L1的结合，让T细胞活跃起来，一般这类抗体要选择不能激活补体系统的IgG4亚型。

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PD-1单抗发挥作用时，抗体的Fc段可能与巨噬细胞Fc受体结合，巨噬细胞就把T细胞当成猎物绞杀，消耗T细胞。所以替雷利珠抗体号称可以对Fc段进行改造，使抗体失去结合巨噬细胞Fc受体能力，理论上可以保护T细胞，增强免疫效果。

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不知道大家有没有注意到PD-L1单抗都是IgG1亚型，理论上PD-L1单抗的靶细胞是肿瘤细胞，但是一些免疫细胞表面也有PD-L1分子的表达，PD-L1单抗获批的适应症并没有PD-1单抗多，原因不得而知。

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三、不同PD-1单抗在结构上异同

1、相同点：

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IgG的血清半衰期最长。因此，目前开发的重组单克隆抗体均是以IgG为主体开发的，而且PD-1单抗都选择IgG4亚型，因为具有独特的生物学特性，难以激活补体，并且与FcγR亲和力较低，可以降低CDC作用和ADCC作用，减少对T细胞消耗。

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2、不同点：

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a. 抗原表位的CDR区不同

根据前面讲到的抗体和抗原反应，我们把PD-1单抗想象成"钥匙"，那么它要去结合T细胞表面的PD-1受体蛋白，而PD-1受体蛋白表面有很多抗原表位，也就是有很多"锁头"，PD-1单抗研发的过程中，可以选择众多"锁头"中一位即可，这就注定了每种PD-1单抗结构上的差异。

对这几种PD-1单抗结构研究发现：

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• 帕博丽珠单抗钥匙齿纹和纳武利尤单抗钥匙齿纹完全不同；
• 特瑞普利单抗和纳武利尤单抗钥匙齿纹比较相似，但是与帕博利珠单抗的不同；
• 信迪利单抗钥匙齿纹与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗都不同；
• 替雷丽珠单抗钥匙齿纹与帕博利珠单抗很相似。
  
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钥匙和锁头的完美结合（结合的面积，表位差异）其实也是影响药效的一个因素，但是目前还没有临床试验能证实到底哪种PD-1单抗是最好的。即使PD-1单抗齿纹非常相似，但是因为翻译修饰，抗体类药物之间依然存在很大差异。

b. 抗体人源化程度

不同抗体药物按照人源化程度，可以分为鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源化抗体4类，抗体人源化程度越高，那么对鼠抗体的免疫原性越小，人体内出现抗药物抗体（ADA）就会越少。现在PD-1单抗都是人源化或全人源化抗体，两类抗体都有很低的鼠免疫原性，成为抗体药物发展的主要趋势。

四、不同PD-1单抗互换意义大吗？

病人问”既然信迪利单抗和另外两种进口PD-1单抗的齿纹都不同，那是不是可以通过更换进口PD-1单抗延缓耐药呢？“

还有很多很多因素影响PD-1单抗类药物疗效，这个结构的异同对药效影响有多大？不得而知。

确实临床上看到了少数客观上有效的病例，但是根据目前的循证数据和临床实践，大多数患者，单纯进行PD-1单抗内部的互换，并没有显著提高疗效。因此不建议患者通过同类PD-1单抗互换提高疗效，而且指南也不支持同类PD-1单抗互换延缓耐药。

纠正一下哈，贝伐单抗是靶向药，不是免疫治疗药物。

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赫赛丁也是靶向药类

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说得不对的话，进群指正

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