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3 w8 B: L z1 o; j1 T' L" w- I" B信号转导通路: 细胞周期(Cell Cycle / Checkpoint) >> PARP >> PARP 抑制剂 >> Olaparib (AZD2281)" d& y6 ` x. `: y8 a
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技术数据:- u3 `' |8 y' X0 k4 v. l1 A
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4 K* h" }+ p8 \; O0 n( EAZD2281是选择性抑制剂,作用于PARP-1和PARP-2时IC50 分别为5 和1 nM。AZD2281抑制多腺苷二磷酸多聚酶(PARP,PARP是涉及DNA修复和细胞程序性细胞死亡的蛋白家族),且可抑制BRCA1 或BRCA2 突变。AZD2281抑制端锚聚合酶-1效果不大,IC50大于1μM。在SW620细胞中,AZD2281浓度为30-100 nmol时可以使PARP-1失活。与BRCA1-和BRCA2-高效表达的细系Hs578T, MDA-MB-231, 及T47D相比,AZD2281对BRCA1-表达缺陷的细胞系MDA-MB-463和 HCC1937尤其敏感。[1] AZD2281通过抑制PARP而阻断基本的切除修复,而有效抑制KB2P 细胞,这样可能导致在DNA复制时由单链断裂变为双链断裂,由此激活BRCA2依赖的复合通路。[2] AZD2281处理乳腺癌Brca1-/-;p53-/-,按动物体重,每千克每天注射50mg AZD2281,可以有效抑制乳腺癌Brca1-/-;p53-/- (50 mg/kg i.p. per day), 而对HR-缺陷的Ecad-/-;p53-/- 乳腺癌基本没有效果。AZD2281在处理肿瘤鼠时没有剂量限制性毒性。 [3] AZD2281已经用于治疗BRCA 突变型肿瘤, 如卵巢癌, 乳腺癌及前列腺癌。而且,AZD2281可以选择性抑制共济失调微血管扩张症候群(ATM)缺陷的肿瘤细胞,说明AZD2281可以作为一个治疗ATM突变淋巴瘤的潜在药剂。AZD2281目前处于二期临床实验阶段,最初是由KuDOS Pharm研究的,之后是Astra Zenca在研究。: H i* a0 X. H5 D+ p( n9 R
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