肝内胆管细胞癌的治疗（转）

肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指位于左右肝管汇合部（二级分支）以上的胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤，恶性程度高、症状隐匿，预后很差。由于ICC位于肝内曾被称为胆管细胞性肝癌，并长期作为原发性肝癌的一种类型来进行讨论。 但ICC在生物学表现（肿瘤的发生、侵袭和转移等）和治疗方法上均明显有别于肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），因此Blumgart[1]主编的2007年第4版《肝胆胰外科》 在原发性肝癌章节中已不再描述胆管细胞性肝癌，而将ICC归入胆道系统肿瘤中。北京大学人民医院肝胆外科黄磊

       胆管癌的发病率约占消化系统恶性肿瘤的3%，ICC的发病率占胆管癌的 5%~10%，同时占肝脏恶性肿瘤的10~20% 。ICC多发生于50～70岁的患者，男性稍多于女性。近年来 ICC 发病率有着逐渐升高的趋势，在欧洲每年新增的肝脏恶性肿瘤患者约50 000例，其中约10 000例为ICC[2]，我国尚缺乏每年ICC新增病例的精确数字。

1  ICC的相关危险因素

1.1原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）

         PSC表现为肝内外胆管弥漫性炎症、狭窄和纤维化，胆管进行性破坏，最终导致肝硬化、门静脉高压症和肝功能衰竭。PSC被普遍认为是胆管癌的癌前病变，胆道上皮炎症增生和胆汁中的内源性致变剂增加了癌变的风险。确诊1年后PSC患者肝胆系统肿瘤的年发生率可达1.5%，且由于肝脏病变严重及肿瘤多发性的特点，此类癌肿常无法切除[3]。

1.2 肝内胆管结石

       长期肝内胆管结石并发ICC的发病率为 3.6%~10%，远远超过HCC的发生率[4]。ICC 可能由肝内胆管结石形成、胆管炎、胆管上皮增生及肠上皮化生、胆管癌四个阶段逐渐演变而来。结石长期的机械性刺激以及继发的胆道感染和胆汁瘀滞产生的致癌物质（如胆蒽和甲基胆蒽等）导致胆管壁慢性炎症，进而引起胆管上皮的不典型增生，不典型增生可以逐渐移行为腺癌。

1.3 病毒性肝炎

         传统观点认为病毒性肝炎与 HCC 关系密切而与ICC无关，但近年的研究显示HBV和HCV同样可以感染胆管上皮细胞而引起细胞损伤。日本学者发现丙肝后肝硬化患者发生胆管癌的几率是普通人群的1000倍[5]，欧美等国的对照研究也认为HCV与ICC的发生相关，而HBV与ICC无明确关系[6]。我国一般人群中HBV感染率为9.09%，远高于HCV的0.42%[7]，上海的一组数据表明在ICC患者中血清HBsAg阳性率为48.4%，提示在我国HBV可能与ICC的关系更为密切[8]。

1.4先天性肝内胆管扩张症（Caroli 病）

       文献报道Caroli 病发生癌变的几率约为2.8%~28%，病理分型以腺癌为主[9]。 癌变的可能机制有：①Caroli 病是先天性细胞畸变的结果，较易发生细胞癌变；②胆汁中的某些代谢产物淤积在肝内，并发感染时有较强的致癌性；③合并肝内胆管结石时，癌变的风险更大。

1.5寄生虫感染

       肝吸虫病与ICC明确相关，我国主要为华支睾吸虫感染，麝猫后睾吸虫主要流行于泰国、老挝及马来西亚，这些地区的胆管癌发病率较高，动物实验中可观察到感染麝猫后睾吸虫的叙利亚仓鼠的胆管上皮细胞出现恶性转化[9]。肝吸虫的致癌机制可能与成虫导致的胆道感染、成虫蠕动的机械性刺激、虫体代谢产物和胆汁成分的化学刺激有关[9]。

2  ICC的病理和分期

         ICC多发生在无硬化的肝脏，合并明显肝硬化的ICC可能具有更活跃的恶性生物学行为和更差的预后。癌灶多为孤立的坚硬的肿块，直径3~20 cm，或为多结节融合肿块，切面发白，中心坏死区域小，周围可有卫星灶。发病部位以肝左叶多见（与肝内胆管结石多发于肝左叶的特点一致），累及双叶者占20%~25.8%。组织学类型以管状腺癌为主，其次为乳头状腺癌，少有粘液腺癌、硬化性胆管癌、未分化癌、鳞腺癌等。根据日本肝癌研究会的分类[10]，依据肿瘤大体表现可分为肿块型、管周浸润型、管内生长型和混合型。在肝实质内呈膨胀性生长的肿块型最多见；管周浸润型主要沿胆管的长轴生长，常导致周围胆管的扩张；管内型呈乳头状或瘤栓样向胆管腔内生长，手术切除的预后最好;混合型的治愈率和根治性切除率远低于前几种类型。

          ICC主要是沿Glisson系统的多方向浸润转移，病理检查常在Glisson鞘的结缔组织内、血管丛内发现微小癌栓，在汇管区内可以见到癌细胞浸润肝窦，并可在肝静脉内形成癌栓。淋巴转移率高是ICC不同于HCC的突出特点，约30%的病例可发现肝门区淋巴结转移，淋巴管内的微转移、神经内及神经周围间隙内微转移常与淋巴结转移并存，合并腹膜后淋巴结转移多见 [11]。肝十二指肠韧带淋巴结是ICC的前哨淋巴结，左右肝ICC的淋巴结转移途径不尽相同。肝右叶ICC以肝十二指肠韧带为第1站淋巴结，向第 2站（肝总动脉旁、胃左动脉、腹腔动脉干、胰后淋巴结）及第3站（腹主动脉、肠系膜根部淋巴结）转移。肝左叶ICC则以肝十二指肠韧带、胃小弯侧和贲门右淋巴结为第1站淋巴结。ICC一旦出现转移就很少局限在第1站的淋巴结，甚至还可出现跳跃式转移，日本学者据此认为手术范围应该至少清扫到第2站淋巴结[11]。HCC的3个转移途径（胆管壁、Glisson系统、血管浸润）往往与癌灶的大小并不相关，肿瘤早期即可出现淋巴转移和通过门静脉系统的肝内播散，出现转移意味着不良的预后。

       日本肝癌研究会在观察了240例可切除ICC的基础上，提出了肿块型ICC的TNM分期标准[10]。 其中T分为 3 项：①肿瘤直径≤2 cm；②单个结节；③没有血管或严重的包膜侵犯。T1为符合以上3项标准；T2为符合2项；T3符合1项；T4为没有一项符合。N0为无淋巴结转移；N1为有淋巴结转移。 M0为无远处转移；M1为有远处转移。具体分期如下：Ⅰ期：T1 N0 M0；Ⅱ期：T2 N0 M0；Ⅲ期：T3 N0 M0；Ⅳa期：任何T，N1 M0；Ⅳb期：任何T，任何N，M1。

3  常规治疗和预后

         ICC恶性程度高，对化疗、放疗都不敏感，回顾性研究认为患者获得长期生存的最可能方法是根治性切除，保守治疗无5年生存者[12]。多数学者将切除肝内原发病灶加广泛的淋巴结清扫作为ICC的标准术式，常规清扫肝十二指肠韧带内的纤维结缔组织和淋巴结；肝左叶ICC须另行小网膜切除及胃小弯侧淋巴结廓清，必要时也可清除腹主动脉旁肿大淋巴结。国内资料显示根治性切除的患者平均生存 27 个月，1、2、3 年生存率分别为86.5%、61.8%和49%；姑息性切除平均生存只有11 个月，1、2、3 年生存率分别为 30.7%、20.5%和0%[13]。多因素分析提示肝内病灶多发、肝包膜受侵、淋巴结转移、切缘癌组织残留是预后不良的危险因素。

       扩大手术切除范围不一定能够取得更好的疗效，Yamamoto 等[14]报道83例可手术切除的ICC，其中56例行标准手术，27例行扩大根治术（在标准手术基础上加做肝外胆管和/或胰十二指肠切除），结果显示扩大组患者术后1个月时的死亡率、后期局部复发率、腹腔播散率都明显高于标准手术组，5年生存率仅为10%，而标准手术组为30%，二者差异显著，因此不提倡盲目行扩大手术。导致ICC无法切除的原因包括：①门静脉或肝动脉主干受侵；②腹腔干、腹膜后淋巴结转移或腹膜种植转移；③肝内多发转移灶。必要时可通过腹腔镜探查以明确肿瘤可否切除，从而避免不必要的开腹手术并获得病理学资料。

4  ICC是否适合肝移植

       关于ICC是否适合原位肝移植（orthotopic liver transplantation, OLT）的争论由来已久，这不是一个能够简单的回答是或否的问题。病肝的完整切除可以同时治愈PSC、肝内胆管结石、病毒性肝炎这些基础病变，从而彻底消除了ICC的病因。另一方面由于ICC的复发多出现在肝内，OLT可以很好的解决肝切除术后肝内残留卫星灶和手术切缘阳性率高的问题。因此，理论上OLT针对ICC的治疗效果应该明显优于常规肝切除手术，但实际情况并非如此。Casavilla等[15]对20例无法切除的ICC行肝移植手术，术后1、3、5 年生存率分别为 70%、29%和18%，与传统手术组比较无显著差异；术后复发率为56%，与肝切除组相近。迄今最大一宗病例报告为欧洲肝移植登记中心（ELTR）记录的230例行肝移植的ICC患者，其中186例获得随访，1、5年存活率分别为58％、29％，而同期肝癌肝移植患者的1、5年存活率为74％、51％。另一组207例ICC肝移植的情况类似，1、5年存活率分别为72％、23％，有51％的病人在术后1年内复发，84％的病人两年内复发，复发后存活时间<1年[16]。其余的小宗病例报告5年存活率亦较低。由于ICC肝移植不能获得超过50％的5年存活率，在目前肝脏供体严重短缺的背景下，宝贵的肝脏的确应该优先供给其它可以获得长期存活的患者。

       但也有学者认为受体的分期较晚可能是上述研究OLT效果不令人满意的原因，另外移植术中不常规清扫淋巴结，也是忽视了ICC的特殊生物学特点，因此如果选择早期病例并常规进行第2站淋巴结清扫，有可能会提高ICC患者OLT术后的生存率。由于术前大多无法获得病理学证据，ICC的诊断主要依靠辅助检查。血清GGT、ALP、CEA和CA199的升高是对术前诊断有帮助的指标，彩色多普勒超声显像（CDI）下ICC呈乏血供表现，可以作为与HCC的鉴别。ICC的CT增强扫描可表现为延时强化（即慢进慢出），是其区别于HCC（快进快出）的征象，均匀延迟强化在肝内恶性肿瘤中以ICC最为常见，扩张的胆管包绕病灶（胆管包绕征）的表现也较为常见。MRI在显示肿块与周围血管的关系、发现小的肝内转移灶及淋巴结转移方面有一定的优势，一般在T1加权像为低信号，在T2加权像为不均匀高信号，增强早期病灶边缘不规则轻中度强化，延期扫描病灶中心逐渐强化，较大的病灶可以呈同心性强化。如果影像学检查同时发现淋巴结转移，则预示病期较晚，转移病灶的范围可能已经超过手术能够清扫的区域，OLT应视为禁忌。同样，发现血管浸润或血管内的癌栓也是OLT禁忌症。

       签于ICC的恶性程度较HCC高，肝外转移的时间比HCC早，病例选择时应严格采用米兰标准，而不是相对宽松的UCSF标准或是各种国内标准，不应随意扩大适应症范围。即使肿瘤小于5cm，仍需警惕有无已经出现淋巴结转移的可能，必要时PET-CT有助于对可疑淋巴结的判断。Ⅱ期以前的病例通过OLT可以获得与早期HCC相同的预后，传统手术无法切除的ICC，OLT只能有限的改善患者的生活质量而无法做到根治，因此很难获得稀缺的肝脏和移植的机会，接受边缘供体可能是患者唯一的选择。OLT后辅助化疗或靶向药物治疗（如索拉非尼等），目前均没有明确证据提示有利于改善ICC的预后，但这可能会为ICC带来益处，有待进一步的研究。

来自韩国的研究者Lim报告，不可切除转移性胆管癌患者，GEMOX+厄洛替尼方案较GEMOX方案有改善无进展生存期的趋势；亚组分析显示该联合方案可显著延长胆管腺癌患者无进展生存。

      到现在为止，不可切除转移性胆管癌仍无标准姑息化疗方案。一项Ⅱ期研究显示厄洛替尼单药治疗有效且毒性可耐受。此外，有研究显示吉西他滨+厄洛替尼较吉西他滨单药治疗胰腺癌更好。该3期研究入组将近三百例胆管癌患者，随机分为GEMOX 组（一百三十三例）和GEMOX+厄洛替尼组（一百三十五例），目的在于比较两种方案一线治疗的疗效。主要研究终点为无进展生存。

      胆管腺癌亚组分析显示，GEMOX+厄洛替尼与GEMOX组中位PFS 分别为5.9 个月和3.0 个月（P=0.049），虽然两组中位总生存均为9.5个月，但联合组总缓解率明显较高。根据研究结果显示，患者的中位年龄为六十一岁，男性占百分之六十三点四，胆管腺癌一百八十例（67.2%），胆囊癌八十二例（30.6%），壶腹癌6 例（2.2%）。中位随访13.9 个月，GEMOX+厄洛替尼组和GEMOX组患者的中位PFS分别为5.8个月和4.2个月（P=0.080）。

澳大利亚研究者Gruenberger等人发表报告称：对于不可切除的局部晚期或都转移性胆管癌患者，用吉西他滨/奥沙利铂(GEMOX)联合西妥昔单抗治疗的耐受性及抗癌活性都较好，大约可使1/3的患者获得手术治疗的机会
　该项单中心的研究对30例不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者进行研究，并给予GEMOX联合西妥昔单抗治疗，共12个周期，主要为探索新方案的疗效和安全性。意向性治疗分析主要的研究终点是总缓解率。
　　这些患者的中位年龄为68岁，研究结果显示：有3例患者(10%)完全缓解，16例患者(53%)部分缓解，客观缓解率约63%。其中有9例患者在缓解后接受潜在性的治愈性手术治疗。13例患者出现3级不良反应，分别是：皮疹4例、外周神经毒性4例、血小板减少3例，恶心1例、腹泻1例、中性粒细胞减少1例，未发现有4级不良反应。

西妥昔单抗+GEMOX,感谢以马内利！

感谢论坛的战友们！特别感谢bluest的无私奉献。