tivozanib和拉帕替尼作为​​EML4-ALk 突变 nsclc潜在抑制剂

本文属于分子研究，尚未进入临床试验

Tivozanib，口服VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂通过被选择性抑制所有三种VEGF受体[抑制血管生成16， 17 ]。Tivozanib已在多个临床试验，包括第一阶段和被评估II期临床试验证明安全性和有效性的治疗晚期肾透明细胞癌（RCC）[ 18 ]。在使用阶段治疗Tivozanib我的病人晚期实体瘤，可以抵抗其他疗法的临床研究显示，与患者呈现缩量肿瘤大小的35％下降瘤内血管的可喜趋势。另一个III期临床试验在RCC的Tivozanib做与索拉非尼作为初始靶向治疗显示出更长的无进展生存期Tivozanib [ 19 ]。Tivozanib最近已显示出抑制由ABCB1（P-糖蛋白）和ABCG2（BCRP）介导的多药耐药性[ 20 ]。另一个有前途的酪氨酸激酶抑制剂在本研究结合于EML4-ALK融合蛋白是拉帕替尼，最初确定为第一双表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体在2007年被FDA批准2（HER2）酪氨酸激酶[ 21 ]。这种药物的适应症为组合使用卡培他滨，用于治疗晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的治疗与过表达HER2的肿瘤和其以前的治疗已经包括蒽环类，紫杉烷和曲妥珠单抗[ 22 ]。拉帕替尼能够结合EGFR活性的形式不同于吉非替尼和厄洛替尼，因此具有较慢解离速率比其它酪氨酸激酶抑制剂。这是为了在靶部位相比吉非替尼和厄洛替尼的效果更大的持续时间很重要。最近的一份报告[ 23 ]表明，拉帕替尼与曲妥珠单抗（抗HER2抗体）和贝伐单抗（抗VEGF抗体）的组合有助于实现令人印象深刻和持久的抗肿瘤活性在很大程度上预处理NSCLC患者。因此使用拉帕替尼在NSCLC巩固了我们的假设，即大概应进一步为ALK重排探讨非小细胞肺癌，以及。我们的研究已经确定了这个双重抑制剂是一个很好的对接得分与EML4-ALK融合蛋白结合。

研究表明，这是最有前途的口服的酪氨酸酶抑制剂是有效的HER2过表达的乳腺癌，甚至能够尝试非小细胞肺癌患者的进一步研究其作用后，窝藏EML4-ALK易位以及未来。EML4-ALK融合蛋白具有几个变体，但所有的变体的共同方面是融合蛋白的ALK部分，其是恒定的，包括在ATP结合位点。因此，我们停靠所选剂在ALK区域，使得所选择的酪氨酸激酶抑制剂可以用于靶向不同EML4-ALK与普通的ALK活性位变体是有用的。将来的研究应涉及的生化测定法Tivozanib和拉帕替尼，以确定这是否可以确实结合到EML4-ALK的ALK区域，如果是在IC 50应在NSCLC细胞系进行评估窝藏EML4-ALK。临床试验目前正在进行评估Tivozanib在乳腺癌，肺癌和结直肠癌的安全性和抗肿瘤活性。

Crizotinib最初合成为MET抑制剂，在从共晶结构获得的MET激酶结构域的ATP结合位点。评价Crizotinib对超过120激酶生化分析和基于12细胞磷酸化试验小组，并确定为近20倍更有选择性的ALK和MET相比，评估其他激酶。获得性抗性的现象是已知的crizotinib并且最频繁的突变涉及到网守残基 - 氨基酸替代，可以阻碍药物结合。因为基于crizotinib作为参考的对接位点已被衍生，它需要检查确定用于crizotinib介导的抗性的不同的突变看门者是否能阻碍tivozanib和拉帕替尼的结合为好。



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4248349/