自第一款EGFR-TKI易瑞沙（即吉非替尼）于2005年在我国上市以来，EGFR-TKI药物已经造福国内EGFR阳性的非小细胞肺癌患者快20年的时间。EGFR-TKI至今早已实现“三代同堂”，各种国产与进口的品牌近10种，可随着又一款“四代药”中止临床研究，EGFR-TKI家族面临着中式新年终极提问——“啥时候才能有个后代呢？”。
BLU945是近两年最受关注的四代EGFR-TKI，承载了众多病友的希望。BLU945在体外实验中对T790M/C797S共突变展现出抑制作用，前期研究的成功推动了I/II期SYMPHONY研究启动。尽管观测到少数患者病灶缩小，但BLU945对Del19/L858R与C797S共突变抑制效果不佳（后文解释此情况代表的意义）且在群体队列中单药效果有限，无奈之下临床研究被中止[1]。
在很多病友的视角里，听闻过名字的“四代”不多，是不是科学家们没有在尽力研究？实际上除了BLU945以外，还有许许多多“四代”们。比BLU945更早问世的EAI045尽管与西妥昔单抗联合用药时能展现出一定疗效，但其单药疗效聊胜于无，迟迟没有进入下一步临床阶段；其他还有很多“四代”，或是开展了I/II期临床却迟迟没有报道最新数据，或是处于前期体外或小范围实验难以推进，亦或是如同BLU945一般磕磕绊绊进入I/II期研究却最终无奈中止。
“四代”的开发难点何在？
各药企对“四代”的挑战从未停止，但显而易见有很多困难阻碍了开发的脚步。根据这些失败经验，有专家总结了几项可能的难点。
一个可能的限制是体外研究的工具，也就是细胞系。新药并不是从实验室研发合成出来就直接给病人使用，而是先在实验室里做体外研究，细胞系就是体外研究的一环。简单来说就是利用培养液培养特定的细胞让它增殖，接着再添加待研究的新药，然后观察药物能否抑制乃至杀死增殖的细胞，从而判断新药是否具备治疗潜力。
当下不仅BBT-176，乃至其他大多数四代药物的研究都是采用源自小鼠前B细胞的Ba/F3细胞系来构建所需的携带有Del19/L858R/T790M/C797S等突变的目标细胞。
这是一个通用的解决方案，但在经历如此多的“四代”失败后，有些研究者提出这种通用构建方式是否从根本上限制了四代的研发，其可能与真正经奥希替尼治疗后诱导产生C797S突变的上皮源性非小细胞肺癌细胞系的生物特性存在差异从而影响了研究员对药物效果的判断。真正经奥希替尼这样的三代诱导耐药产生的细胞系难以规模性的制备。
另一个局限性可能来自四代药物的开发思路本身。这样说肯定会让很多病友感到费解，我们先了解一下“四代”们是如何创造的。
首先我们将EGFR想象成一根自来水龙头，正常情况下可以通过开关调节龙头出水。倘若发生突变（特指EGFR 18/19/20/21外显子区域），即水龙头关键部位有损坏则水流就不受控制，此时需要与之匹配的工具修复（即靶向药物）。一二代药物可修复Del19/L858R这样常见的突变，经过一段时间的稳定后，原本故障的水龙头还会再出现问题，其中最常见的故障就是产生T790M突变，此时三代药就派上用场，好比与之对应的专门维修工具。
以上是三代EGFR-TKI的研发思路，找到前代药物耐药最常见的故障点，设计出与之对应特定抑制的药物从而达到克服前代耐药的结果。四代们亦是如此，思路本没有问题，现实却遇到了阻碍。
仍以三代为例，一二代耐药后产生T790M的概率大约在50%左右，基于EGFR突变在非小细胞肺癌患者中近60%的比例以及三代问世前局限的治疗手段，可参与三代临床试验的患者数量非常庞大。可是当情况转为四代时，C797S作为三代耐药后EGFR基因自身最为常见的耐药位点，其突变率仅在6-18%[2]，加上三代耐药后再次基因检测的难度增加以及其他可选的治疗方式，愿意参加且符合条件的耐药患者数量偏少，极大延缓了累积足够样本量和有效数据的进度。
另外随着三代药物使用时机的提前，不再是耐药后的二线选择，其耐药后的基本基因型不再仅仅是Del19/L858R+T790M+C797S（包含顺反式），一线三代耐药后由于原本就没有T790M突变，因此其耐药后的基因型往往是Del19/L858R+C797S。这就使得四代不仅要能抑制前者活性，还要具备抑制后者的能力，对药物的构型和结合位点设计有更高的要求，BLU945就是缺乏对Del19/L858R+C797S抑制能力而不得不暂缓推进。
“四代”不出，是否只能坐以待毙？
病友们看到这里可能会有些灰心，四代的研发路上这么多拦路虎，再加上漫长的研发周期，何时才能等到四代真正上市？这样的担心没有错，但却是“只缘身在此山中”了。四代药确实还在路上，可“四代”的工作仍有其他办法实现，三代耐药并非无计可施。
三代的耐药机制相对较为多样，针对不同的机制各自已有一定的应对措施。如前文所示，三代耐药的机制包括了病理转化（主要是转化为小细胞肺癌）、EGFR自身依赖性突变（如产生C797S等突变）、旁路激活（如新增MET扩增、ALK融合、BRAF突变等等），以及近1/3的未知机制。
根据耐药原因的不同，处理方式也不同，化疗仍占据重要地位。发生病理转化以及未知机制导致耐药的患者后续治疗仍以化疗为核心，区别在于小细胞肺癌对依托泊苷更为敏感，优先考虑，仍为腺癌的话则从培美曲塞、紫衫类药物用起。
若产生旁路激活，即再次基因检测发现新增MET扩增、ALK融合或者其他驱动基因突变，则考虑根据相应的驱动基因突变联合使用对应靶向药。由于原本EGFR仍存在，故而后续用药时一般不建议彻底抛弃EGFR靶向药，而是两种靶向药同时使用。
最后就回到EGFR自身依赖性耐药，也就是C797S等突变。尽管四代们仍在路上，但我们现在还有绕开这个解题思路，另辟蹊径的办法。
从前我们有针对顺/反式的联药方案（耳熟能详，不做赘述），现在我们有更广泛的选择，例如埃万妥单抗是以EGFR/MET双靶点的新型大分子单抗类药物，其联合拉泽替尼（另一款三代EGFR-TKI）治疗奥希替尼耐药后的患者ORR（客观有效率，即使用后肿瘤缩小的人群比例）可达36%，其中也包括C797S突变的患者；ADC类药物也是一类具有潜力的药物，如U3-1402，其以HER3为靶点，可适用于大部分三代耐药患者，57例经EGFR-TKI治疗耐药的患者接受U3-1402的治疗，ORR为39%，除此以外还有TROP2靶点的芦康沙妥珠单抗。
既然聚焦于C797S有难度，那我们可以不追求只针对它，绕过它以其他目标为靶点实现“火力覆盖”，只要能达到治疗目的就是成功。
另外别忘了，化疗在这种情况下也是可选择的，化疗本就是“火力覆盖”的代表。
总结
四代药的研发可谓是阻碍重重，十数款药物在不同阶段卡壳，几乎没有顺利进入III期临床的“四代”。病友们是望眼欲穿，甚至不惜以身试药，通过各种不正规的渠道获取原料药尝试。
我们能够理解这样的心情，但不鼓励这样的行为，首先是这些渠道鱼龙混杂，难保原料的可靠性，其次就是这些“四代”们本身不足以满足治疗需求，毕竟很多就是由于治疗数据不尽人意而迟迟没有推进下一步研究。
我们期待“四代”，但不局限于“四代”。治疗不是钻牛角尖，一条路走到黑不是合理的方式。我们要知其然更要知其所以然，四代不是目标，只是手段。我们要了解并理解导致三代耐药的机制有哪些，知己知彼，选择最适合的应对方式。
耐药不是终点，四代也不是仅剩的明天，我们的希望还有很多。抬起头来开阔视野，我们要灵活运用现有的武器，在它们的保驾护航下，等待更好更全面的四代、五代到来。
参考文献
1. Su, Chunxia, and Shi-Yong Sun. "Fourth-generation epidermal growth factor receptor-tyrosine kinases inhibitors: hope and challenges." Translational Cancer Research 13.8 (2024): 3929.
2. Fukuda, Shota, et al. "Potential Utility of a 4th-Generation EGFR-TKI and Exploration of Resistance Mechanisms—An In Vitro Study." Biomedicines 12.7 (2024): 1412.
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