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[基础知识] 中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关(四)

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10272 0 青菜567 发表于 2024-3-15 13:54:25 |

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本帖最后由 青菜567 于 2024-3-26 10:00 编辑 4 o( x5 g9 R& D1 ^7 @* B2 [4 d

! s" E8 F% e# ^( u3 O) r
手足皮肤反应的前瞻性临床观察. i) G3 A5 W1 ~/ l3 T
第二部分临床研究
前言
1.试验研究背景
近年来,恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升,主要的治疗方法是化疗、放疗和手术。随着抗血管生成靶向治疗的发展,作用于血管内皮生长因子(VEGF)及其血管内皮生长因子受体(VEGFR)信号通路的抗肿瘤药物在受到越来越多的关注。阿帕替尼是新型口服小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂,可特异性结VEGFR-2并抑制VEGF诱导的内皮细胞迁移和增殖,降低肿瘤微血管密度,主要用于治疗晚期胃癌或胃一食管结合部腺癌。阿帕替尼正在进行各种类型肿瘤的I/I期临床试验,如肺癌、乳腺癌、食管癌、结直肠癌、肝癌等。这些临床研究表明阿帕替尼对多种肿瘤的治疗具有良好的临床疗效。阿帕替尼的主要不良反应分为血液学毒性(白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等)和非血液学毒性(高血压、蛋白尿、HFSR等)。HFSR是该药物最常见的不良反应之一,成为限制药物临床应用的主要因素,严重影响患者生活质量,甚至导致阿帕替尼减量甚至停药,影响治疗效果。[1-3]

7 `; d5 P& _" j+ d$ O7 ]; q
手足皮肤反应(HFSR)是阿帕替尼的主要不良反应之一。阿帕替尼相关HFSR的发生率为27.35%,3级的发生率为7.62%,多发生在服药后2-3周。临床表现是影响手和(或)脚皮肤的一系列症状的组合:掌跖部位出现红斑,伴有疼痛、瘙痒、肿胀、皮肤变薄及感觉异常(针刺感、热敏感、麻木感、烧灼感等),足部皮损严重时可出现跛行及行走困难[4-
) x3 P* h& Y2 k/ e) g: q) I
目前针对服用阿帕替尼后出现HFSR治疗的建议是采取一些必要的支持对症治疗,可使用温和的润肤霜或润滑剂;局部外用去角质药物,如尿素软膏或尿素霜、5%水杨酸制剂、皮质类固醇或润滑剂等。如有必要,将硫酸镁溶解在温水中并浸泡患处皮肤。如果过度角化,足部皮肤增厚或起茧,可修剪治疗,防止加重且之后立即使用保湿软膏。如果出现感染可联合抗感染药物治疗,如果出现HFSR且控制不佳甚至加重,只能减量或停药。[5-9]

6 c$ Z3 b+ I. z" `' |0 d
试验1:手足平2号预防阿帕替尼相关性手足皮肤反应的临床观察
: }8 {8 R' @+ Q5 w
本研究以中医理论为基础,运用中医理论,根据患者的皮肤不良反应进行辨证施治。结合中医外治的丰富经验,利用中药治疗的特点,研制了外用纯中药制剂“手足平2号”,以预防或延缓阿帕替尼相关的手足皮肤反应(HFSR)的发生。

3 w- m# S0 x' w6 o- `7 J0 q
1.试验目的
观察“手足平2号”预防或延缓阿帕替尼相关HFSR的有效性及安全性。

0 N8 g9 S& n+ f3 u- G) O
2.临床资料
2.1病例来源:病例来源于2016年9月至2018年12月在中日友好医院中西医结合肿瘤内科门诊病人,所有患者均明确诊断为恶性肿瘤。

/ R! T# E  F; g8 {- r/ S% y
2.2纳入标准及排除标准
9 u, I# |3 x7 ^2 b' U* }2 d
2.2.1纳入标准
①年龄18周岁以上;
②细胞学或病理证实为恶性肿瘤;
③初始服用阿帕替尼500mg qd及以上;
④没有智力及精神障碍,语言表达能力正常,可以合作评估症状;
⑤肝肾功能无严重障碍;
⑥患者签署知情同意书。
9 X5 |% A# @; c- S* M1 N
2.2.2排除标准
①无细胞学或病理证实为恶性肿瘤;
②严重的重心脏,肝脏,肾脏疾病和精神病患者;
③服用阿帕替尼500mgqd以下的患者;
④已经停阿帕替尼;
⑤过敏体质;
⑥依从性差的患者;
⑦合并手足皮肤反应患者。

/ Q+ o3 y+ }2 b( M/ C) Q
2.2.3脱落标准
①研究中的患者未按要求服用药物,药物治疗时间少于56天。
②患者在观察时间内服用阿帕替尼减量甚至停药。
③出现过敏反应等药物相关不良事件。
! ]5 [/ g" S! a" E
3.研究方法
3.1分组及治疗标准
选择15名初始服用阿帕替尼500mg及以上的患者,并未出现HFSR。在开始服用阿帕替尼时同时给予“手足平2号”每日泡洗手足,泡洗时间30min,泡洗水温35-40℃。观察到出现阿帕替尼相关性HFSR或至56天。
) r" S. S6 R, U4 J8 ?0 s$ ?8 S
3.2诊断标准:具有明确病理诊断为恶性肿瘤的患者,服用阿帕替尼后未出现阿帕替尼相关性HFSR。
0 y0 W/ D3 ^5 J. C$ L2 `% h2 p
3.3分级标准

/ I) z$ j7 d% d
3.3.1HFSR分级标准
1手足皮肤反应分级标准(NCI-CTCAE4.0)和防治建议
4 K4 n5 Y; ]) q* Q. ?3 b  Y: ]
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file:///C:/Users/24478/AppData/Local/Temp/ksohtml28728/wps1.jpg
3.3.2KPS分级标准(卡氏评分表、生活能力评分表)
KPS评分标准
# m( L9 ^6 ^" K: k
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file:///C:/Users/24478/AppData/Local/Temp/ksohtml28728/wps2.jpg
得分越高,身体状况越好,越能耐受治疗所带来的不良反应。
, o2 O, w& E  ~; P/ U
3.4停药依据
出现与手足平2号相关的不能耐受的不良反应(如过敏反应等)
" L- O7 ~; e5 v- t  ^; i
3.5评价指标及观察方法

& {& ^5 v' M8 s  X( {; F. x
3.5.1观察指标
(1)一般资料:患者年龄、性别、肿瘤类型、过敏史、阿帕替尼开始服用时间和剂量等。
(2)观察与阿帕替尼相关HFSR发生的时间和程度或至56天。
(3)血常规、肝肾功。
(4)局部皮肤有无过敏情况
* |6 f- G- f( [: {. S" j5 C# Q
3.5.2观察方法
入组前详细问诊、检查,观察阿帕替尼相关性HFSR出现时间至56天,如出现HFSR,根据NCI-CTCAEv4.0标准对HFSR进行分级,在保护患者隐私的前提下,对发生阿帕
替尼相关HFSR的部位进行拍照。
在入组期间,患者记录症状的变化并拍照,并且医生每7天随诊以确定疗效。填写观察表。
治疗前后完善血常规、肝肾功能。

- [! Q8 m+ v$ a
3.5.3评价标准

7 z2 P; a& F2 `, ]: ^( |$ v
疗效评价标准
观察HFSR出现时间或至56天。如出现HFSR,根据NCI-CTCAE4.0标准,对患者HFSR情况进行分级。
有效:应用手足平2号后HFSR的发生率低于报道的HFSR发生率27.35%
无效:应用手足平2号后HFSR发生率比研究报道HFSR发生率27.35%高或相同。
同时研究出现HFSR的患者HFSR的分级。

  t: E& a$ p4 p) Y
. R0 u1 y- t4 ]3 l
安全性评价
所有患者入组前±1天及和每14±1天均进行体格检查、KPS评分、血常规、心、肝、肾功能等。并观察局部有无过敏反应。
1级:安全,无任何不良反应;
2级:比较安全,如果有不良反应,不需做任何处理,可以继续给药;
3级:存在安全性问题,中度不良反应,并且可以在处理后可继续给药;
4级:因有不良反应而中止试验。

+ B" ]+ ?. h0 ~
满意度评价
评估描述性中的内容:是否妨碍日常活动;用药对睡眠是否有帮助;是否有不良反应;治疗是否成功;是否希望继续用药。分为满意、不满意。

9 @7 q* M1 m. D" S) I
3.6质量控制
(1)充分告知患者本试验的意义和流程,提高患者的依从性,向患者讲解记录随访表的填写方式。
(2)对参加试验的研究人员统一培训,重点关注知情同意方法、评估标准和照片拍摄注意事项;治疗前后拍摄照片选择固定地点,保证拍摄位置、光线、角度一致。
(3)每次2人以上进行各种指标的评价。

, \9 ^& B4 \, Y7 b- X8 b
3.7统计方法
描述纳入病例患者的基本人口学资料等;描述阿帕替尼剂量;描述HFSR出现的时
间及出现HFSR后的分级,出现部位。
$ U7 K' Y) ?3 P6 z
4.结果
4.1资料概况
目前共入组15名患者,阿帕替尼用量均为500mg,其中2名患者因阿帕替尼停药而出组,这2名患者观察至28、32天时停药,停药时未出现HFSR,13名患者完成观察,其中男性8名,女性5名,肿瘤类型是肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤等。

1 f9 v/ W( D1 b9 B9 y5 H
1纳入患者情况汇总表

' `6 E/ {* f6 O+ O, t" q9 v
编号
缩写
性别
肿瘤类型
初次服药
时间
阿帕替尼剂
出现HFSR时间直至
56天

8 f% T7 ?4 c, u; j% R

. B+ ]! l- |4 W( d4 h* Q
1
WZMI
肉瘤
2017-9-8        500mg

8 [8 o" b- I# c6 I& Q/ ~

7 y+ l0 N5 s0 @: p" [: o. N
4 s8 i. T9 R' E" L  @8 Y4 Q$ \
2
LLGA
肺癌
2017-10-25      500mg
40天出现

( G4 ]7 l+ o& W) W" N2 L; _
3
HQHU
肺癌
2017-11-4
500mg
32天时停药,未出现
4
XJFE
胃癌2017-10-28
500mg
28天后停药,未出现
5
ZXYO
腹膜癌2017-9-5
500mg
6
CSRO
卵巢癌2017-9-30
500mg
7
GAFA
宫颈癌2017-9-29
500mg
8
ZXLA
肠癌2017-11-23
500mg
9
XISO
peve2017-10-20
500mg
28天出现指甲旁皮肤反应
10
LJHO
乳腺癌2017-6-27
500mg
3 L7 O5 x; g- j- b5 j! }5 I

$ {. Q  v5 K; E8 J$ U
; s  a) s; R1 i* u4 M+ L- P
# y* `4 S6 G) S% |5 c
" @& U2 Y& D* o) ?3 \; [% m: j
11
HXPI
肺癌2018-3-21
500mg

* q! n, B; Q7 E
# Q0 z+ D! R( O$ D+ Q
3 X8 p1 R  C) K% r2 o# t( s  C& j
5 Y$ Z5 [4 I/ r8 e/ X5 u3 t# f! o) V- i* g% K" w- D, F3 Q, _
12
DFYU
肺粘液腺癌2018-8-20
500mg
13
SBBI
肺神经外胚层2018-4-20
500mg
14
FJZH
小细胞肺癌2018-6-25
500mg
15
ZXJI
肺肉瘤
2018-9-21
500mg
- E* ]% w7 Q8 X6 e
该试验观察至56天,11名患者未出现HFSR,1名患者在40天出现1级HFSR,1名患者在28天时出现1级HFSR。13名患者均未在4周内出现HFSR,出现HFSR的2名患者出现时间延长,程度较轻为1级。84.6%患者未出现HFSR,出现HFSR为15.4%,低于文献报道27.35%,2名出现HFSR的患者出现较晚且程度比较轻。
+ k3 u: D  E, i5 t
2HFSR出现情况
总例数
出现HFSR
发生率
文献发生率
13
2
15.4%
27.35%
3出现HFSR患者情况
出现时间
出现程度
出现部位
阿帕替尼剂量
1
28天
1级
手部
500mg
2
40天
1级
指甲旁
500mg
* M4 w! ^% Q4 Y: X
5.安全性分析
患者入组期间未见血常规、肝肾功能异常、用药局部未见明显的过敏反应。[10]
参考文献
[1]张玥,俞静.阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤的临床疗效及安全性观察[J].临床和实验医学杂志,2018(09):897-900.
[2]Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor  [J].Drug Des Devel Ther, 2015,9:6075  —6081.
[3]LiJ,Zhao X,Chen  L,et  al. Safety  and  pharmacokinetics  of novel  selective  vascular endothelial  growth  factor receptor  —2  inhibitor  YN968D1  in  patients  with  advancedmalignancies  [J].BMC  Cancer,2010,10:529.
[4]朱丹,赵宏伟,赵健琦,徐静波.肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床研究进展[J].  中国医 院药学杂志,2017,(02):194-198.
[5]Qin  SK,Li  J.Experts  consensus  on  the  clinical  application  of apatinibin  gastric  cancer treatment[J].Chin Clin Oncol,2015,20(9):841-847.
[6]Lai  SE,Kuzel  T,Lacouture  ME.Hand-foot  and stump syndrome  to sorafenib.[J  ].Clin Oncol 2007;25:341-343
[7]Porta C,Paglino C,Imarisio I,et al.Uncovering pandora'svase:the growing problem of new toxicities from novel anticancer agents.The case of sorafenib and sunitinib [J].Clin Exp Med,2007,7(4):127-134.
[8]Manchen  E,Robert  C,Porta   C.  Management  of  tyrosine  kinase  inhibitor-inducedhand-foot skin  reaction:viewpoints from  the  medical oncologist,dermatologist,and  oncology nurse [J].JSupport  Oncol,2011,9(1):13-23.
[9]LIJ.zhao  X.chen  L.et  al.safety  and  pharmacokinetics  of  novel  selective  vascular endothelial growth  factor receptor-2 inhibitor YN986D1 in patients with advanced malignancies[J].BMC  Cancer.2010.10.529
[10]李嫱.中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关手 足 皮 肤 反 应 的 前 瞻 性 临 床 观 察.北京中医药大学,2019.

" J0 a: J+ T$ G+ ^* o9 X) k
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