“升白针”竟让癌症患者新冠病情恶化？这针还能不能打...

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作者：seacat

放化疗常导致中性粒细胞减少，常规的防治手段包括注射俗称“升白针“的人粒细胞刺激因子注射液（G-CSF），作用在于促进中性粒细胞成熟。不过美国纪念斯隆凯特琳癌症中心基于2020 年 3 月 11 日至 11 月 16 日在该医院就医的新冠感染癌症患者的回顾性、观察性研究提示G-CSF的使用与新冠住院、呼吸衰竭、死亡呈现明确的相关性，事实到底如何呢？

感染新冠癌症患者打了升白针住院风险增加3倍

研究纳入2020 年 3 月 11 日至2020 年 11 月 16 日（注意这个时间）期间379例在美国纪念斯隆凯特琳癌症中心就医的癌症患者，他们均为核酸检测确诊的新冠感染者，这些患者包括多种癌症类型，包括乳腺癌（n = 90；24%）、结直肠癌（n = 41，11%）、肺癌（n = 37，10%）、淋巴瘤 (n = 30, 7%)、前列腺癌 (n = 27; 7%) 和其他癌症 (n = 144, 41%)。在所有患有不同癌症类型的患者中，227/379 (60%) 的患者在新冠确诊后 30 天内接受了细胞毒性化疗。部分入组患者有不同程度的新冠相关症状，如发烧、咳嗽、喘气、腹泻，但没有患者需要在家中吸氧。

379 例患者中有130 例住院治疗（34.3%），通过查阅每例患者的病历确认患者入院治疗目的为治疗新冠症状。通过使用将 G-CSF 作为时间依赖性协变量的扩展 Cox 模型结果发现，G-CSF 使用与新冠感染患者住院风险增加显著相关（HR:3.54;95%CI:1.25-10.0,P = 0.17），新冠无症状感染的患者中两者关系也呈现显著的相关性（HR:18.31;95%CI:2.51-96.8,P = 008）。

图一通过模型计算的不同因素与感染新冠的癌症患者住院风险相关性，Hazard Ratio数值越大风险越高，P值越小，相关性越高。红框为使用G-CSF。注意除了使用G-CSF，高龄和肺癌也是高危因素

使用G-CSF与患者住院风险高相关，有没有一种可能是因为这些患者中性粒细胞低才需要用G-CSF，中性粒细胞低，免疫功能低下才更易住院，住院风险高的“锅”实际是中性粒细胞低的，而不是G-CSF的呢？为了排除这种可能性，研究人员又继续进行分析。

中性粒细胞减少与呼吸衰竭和死亡无关，

“锅”还是G-CSF的

研究人员继续评估G-CSF 使用与患者呼吸系统损害或死亡关联性（主要终点），评估综合考虑了中性粒细胞减少和 G-CSF 用药两者综合对终点的影响。结果显示，患者呼吸衰竭/死亡与 G-CSF 使用呈现相关性（HR:3.56;95%CI:1.19-10.2,P = 0.024），但与中性粒细胞减少无相关性（HR:0.95;95%CI:0.39-2.1,P = 0.907）。为排除 G-CSF 使用与中性粒细胞严重减少的可能性，又评估了两者关联性，结果显示两者也无相关性。

图二不同因素与患者呼吸衰竭与死亡风险，G-CSF使用是明显相关的高危因素，注意确诊新冠30天内化疗相关性不显著

对 16 例使用 G-CSF 患者进行连续全血计数（CBCs）的患者分层，将 G-CSF 给药后第一天中性粒细胞升高 50% 列为高应答型，低于 50% 低应答型，16 例患者中 9 例为高应答型，7 例为低应答型。利用 Cox 模型评估 G-CSF 使用应答与患者呼吸衰竭/死亡关联性，使用 G-CSF 低应答与患者呼吸衰竭/死亡无显著相关性（HR:4.04;95%CI:0.80-16.7,P = 0.086），而使用 G-CSF 高应答与患者呼吸衰竭/死亡有显著相关性（HR:7.78;95%CI:2.05-27.9,P = 0.004）。

图三 G-CSF高或低应答患者与呼吸衰竭或死亡风险相关性，虽然低应答患者P值不够小，不算显著相关，但高风险趋势还是有的，样本量小影响结论的明确性。

上述16 例中性粒细胞减少且接受 G-CSF 治疗的连续 CBC 患者中有 10 例接受了G-CSF前后胸片检查，结果6/10 (60%) 在接受 G-CSF 后 7 天内表现出放射学恶化，这与患者需要吸氧相关。

研究人员推测接受G-CSF后新冠病情恶化是因为G-CSF过度激活免疫系统导致的细胞因子风暴。

评论，这是第一项研究描述感染新冠的癌症患者，因中性粒细胞减少而接受 G-CSF 治疗后会增加住院、呼吸衰竭和死亡风险。提示我们G-CSF治疗激活免疫系统可能为新冠患者带来危害。当然这个研究也有其局限性，研究人员承认该研究纳入接受G-CSF的患者比较少，只有50例，难以排除其他混杂因素，比如G-CSF的危害是否是某些癌症的特性？

此外我们也注意到研究纳入的病例时间为2020 年 3 月 11 日至2020 年 11 月 16 日，这段时间美国流行的主要是新冠原始毒株，有更高的嗜肺性，而且当时并没有新冠疫苗，患者全都没有接种过疫苗。目前毒株已经变成嗜肺性较低的奥密克戎毒株，而且在欧美，新冠疫苗在癌症患者中也有较广泛接种，这是否会影响这个研究的结论呢？

不过针对国内人群，我国癌症患者疫苗接种率偏低，不单是新冠疫苗，连流感疫苗、肺炎链球菌疫苗接种率也偏低，大量患者在面对今冬的“病毒汤“时是处于”裸奔“状态的。因此癌症患者施打G-CSF要慎重，要严格遵循适应症，接受G-CSF后要通过影像学手段（如胸片）监测可能发生的肺炎。

参考文献

[1] Zhang AW, Morjaria S, Kaltsas A, Hohl TM, Parameswaran R, Patel D, Zhou W, Predmore J, Perez-Johnston R, Jee J, Daniyan AF, Perales MA, Taur Y. The Effect of Neutropenia and Filgrastim (G-CSF) on Cancer Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection. Clin Infect Dis. 2022 Mar 1;74(4):567-574.

doi: 10.1093/cid/ciab534.

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