伊莎妥昔单抗联合用药显著改善复发性多发性骨髓瘤患者PFS

根据三期IKEMA试验（NCT03275285[1]）的最新数据，在复发性或难治性多发性骨髓瘤患者中，与单独使用卡非佐米加地塞米松（Kd）相比，卡非佐米（Kyprolis）和地塞米松（Isa-Kd）中添加伊沙妥昔单抗irfc（Sarclisa）可显著改善无进展生存率（PFS）。

这些发现在2022年多发性骨髓瘤世界大会上的论坛上中得到了分享，结果显示，根据独立审查委员会的评估，Isa-Kd患者（n=179）的PFS中位数为35.7个月（95%CI，25.8-44.0），而单独Kd患者（n=123）的PFS中位数为19.2个月（95%CI，15.8-25.1），这意味着疾病进展或死亡风险降低了42%（HR，0.58）。

根据FDA关于审查规则的建议（适用于美国批准的处方信息）进行的PFS分析表明，调查组的PFS中位数为41.7个月，对照组为20.8个月（HR，0.59；95%可信区间，27.1——不可计算[NC]）。与单独使用Kd相比，在Kd中添加伊沙妥单抗也延长了下一次治疗的时间，分别为44.9个月（95%可信区间31.6-NC）和25.6个月（95%可信区间17.9-31.3）（HR，0.55）。

此外，伊莎妥昔单抗的安全性和耐受性证明与之前试验中关于该药物的报道一致。

南特大学医院血液科主任PhilippeMoreau医学博士在一份新闻稿中表示：“在蛋白酶体抑制剂[PI]组合中，当将[isatuximab]添加到卡非佐米和地塞米松中时，在所有亚组中一致观察到的PFS在复发性多发性骨髓瘤患者中是显著增加的。复发在多发性骨髓瘤中很常见，因此需要有区别的二线治疗，为患者提供更长的时间而不发生疾病进展。这项最新分析增强了[isatuximab]成为复发性多发性骨髓瘤患者治疗新标准的潜力。”

这项前瞻性、随机、开放标签、平行组、3期IKEMA试验纳入了复发性或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者有可测量的病灶，接受了1至3线先前治疗，年龄至少为18岁。

如果患者患有原发性难治性多发性骨髓瘤、无血清轻链可测量疾病或ECOG评分大于2，则排除在外。其他排除标准包括在随机化后2周内接受抗脊髓瘤治疗、之前接受过卡非佐米治疗、对抗CD38抗体不耐受或对地塞米松有禁忌症。

研究参与者以3:2的比例随机接受Isa-Kd和单独Kd。在第一个28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天，以及在随后的周期的第1天和第15天，研究组的受试者接受了10 mg/kg的伊沙妥昔单抗静脉注射。在第1个周期的第1天和第2天，两组均以20mg/m2的剂量静脉注射卡非佐米，在随后的第8天、第9天、第15天和第16天，以56mg/m2的剂量静脉注射卡非佐米。此外，在第1、2、8、9、15、16、22和23天给予20 mg地塞米松。

患者接受治疗，直到达到进展性疾病、不可耐受的毒性或停药标准。

关键的分层因素包括治疗前的线数（1对多于1）和修订的国际分期系统疾病分期（I期或II期vs III期vs未分类）。

试验的主要终点是PFS，主要次要终点包括总有效率、非常好的部分有效率（VGPR）或更好、最小残留病（MRD）阴性率、完全有效率（CR）和总生存率（OS）。

其他终点包括安全性、反应持续时间（DOR）、进展时间、从随机分组到首次记录进展性疾病（PFS2）的时间、首次反应时间、最佳反应时间、肾脏反应、药代动力学分析、免疫原性分析和健康相关生活质量（HRQOL）。

研究组受试者的中位年龄为65岁（四分位间距[IQR]，55-70），对照组为63岁（IQR，57-70）；分别有49%和54%的患者年龄在65岁以下。组间，男性患者占大半部分；大多数患者为白人，ECOG评分为0，在研究开始时为I期。

此外，在Isa-Kd组和Kd组中，大多数患者分别接受了一线治疗（44%对45%），其次是二线治疗（36%对29%），三线治疗（18%对24%），以及3线以上治疗（2%对2%）。最常见的抗脊髓瘤治疗包括烷化剂（94%对82%）、PIs（93%对85%）、免疫调节剂（76%对81%）、来那度胺（Revlimid；40%对48%）、单克隆抗体（3%对1%）和达雷妥尤单抗（1%对0%）。所有患者都曾接受过皮质类固醇治疗。

该试验的早期数据显示，在20.7个月的中位随访（IQR，19.4-22.1）中，Isa-Kd组的估计2年PFS发生率为68.9%（95%可信区间，60.7%-75.8%），而单纯Kd组为45.7%（95%可信区间，35.2%-55.6%）。

此外，在意向治疗人群中，87%的研究组和83%的对照组对治疗有总体反应（P=0.19），但两组之间观察到的差异无统计学意义。在接受伊莎妥昔单抗治疗的患者中，73%的患者经历了VGPR或更好的治疗，而没有经历VGPR或更好的患者中，这一比例为56%（P=0.0011）；分别有40%和28%的患者实现了CRs。

与单独使用Kd相比，在Kd中添加伊沙妥昔单抗导致MRD阴性率加倍，分别为30%和13%（P=0.0004）。此外，20%的调查组患者出现CR和MRD阴性反应，而对照组为11%。

在进行中期分析时，PFS2和OS的数据尚未成熟。伊莎妥昔单抗组首次应答的中位时间为32天（IQR，30-40），与对照组报告的33天（IQR，30-58）相当。与对照组相比，研究组的DOR更长（HR，0.43；95%可信区间，0.27-0.67）。此外，通过Isa-Kd维持HRQOL。

安全性指标

最新的安全性数据显示，与对照组相比伊莎妥昔单抗联合用药的治疗暴露时间延长了30周。研究组83.6%的患者出现3级或更高级别的治疗急性毒性，对照组73%的患者出现3级或更高级别的治疗急性毒性；分别有70.1%和59.8%的患者出现严重不良反应。

此外，研究组和对照组中最常见的毒性反应分别包括输液相关反应（45.8%对3.3%）、腹泻（39.5%对32%）、高血压（37.9%对35.2%）、上呼吸道感染（37.3%对27%）、疲劳（31.6%对20.5%）、呼吸困难（30.5%对22.1%）、肺炎（27.1%对21.3%）、背痛（25.4%对21.3%）、失眠（25.4%对24.6%），和支气管炎（分别为24.3%和12.3%）。

赛诺菲肿瘤临床开发和儿科创新全球负责人医学博士彼得·C·安德森在新闻稿中补充说：“当[isatuximab]被添加到PI治疗主干中时，观察复发性多发性骨髓瘤患者的PFS超过3年是前所未有的，这增强了我们对[isatuximab]作为潜在的同类最佳抗CD38抗体的信心。”。

赛诺菲称，更新后的研究结果将与监管机构分享。

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[1] 主要目标：

与卡非佐米和地塞米松相比，伊莎妥昔单抗联合卡非佐米和地塞米松对复发和/或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的无进展生存期（PFS）延长有益处，这些患者之前接受了1至3条治疗线的治疗。

次要目标：

采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准评估两组患者的总体缓解率（ORR）、非常好的部分缓解率（VGPR）或更好的完全缓解率（CR）。

使用IMWG标准评估双臂最小残留病（MRD）阴性的VGPR或更好的比率。

评估两臂的总体存活率（OS）。

评估双臂的安全性。

评估双臂的反应持续时间（DOR）。

评估双臂的进展时间（TTP）。

评估两组患者的第二无进展生存率（PFS2）。

评估第一次响应的时间

评估最佳响应时间

确定伊莎妥昔单抗与卡非佐米联合的药代动力学特征。

评价伊莎妥昔单抗的免疫原性。

评估两组患者的疾病特异性和一般性健康相关生活质量（HRQL）、疾病和治疗相关症状、健康状态效用和健康状况。