“黑白颠倒”会增加肝癌风险

作者：Saturn

昼夜节律是指遵循 24 小时周期的身体、心理和行为变化，这些自然过程主要是对光和暗作出反应。与光有关的昼夜节律的典型例子就是晚上睡觉，白天醒着[1]。那么，如果长期睡眠不足或长期昼夜节律紊乱，会对人体健康产生怎样的影响呢？

美国《Cancer Cell》杂志发表的一篇研究认为[2]，持续睡眠不足导致的昼夜节律紊乱，易导致肝脏疾病并可能发展为肝癌。该研究的作者谈到，“近年来肝癌在全球范围内呈上升趋势。在人体研究中，我们已经可以看到，患者可以从脂肪肝等肝病直接发展为肝癌，中间甚至无需经历肝硬化等步骤。

同时，已有研究表明， 80% 以上的人群尤其是长期上夜班的人群所采用的生活方式，会导致他们的睡眠受到长期干扰，这增加了患肥胖和肝癌的风险”。

长期昼夜节律紊乱小鼠与肥胖人群患肝癌的方式非常相似，研究人员构建了小鼠模型来检验长期睡眠不足或睡眠中断导致的昼夜时差紊乱与肝癌发生之间的联系。

昼夜颠倒和肝癌之间是如何联系起来的？

我们大脑中的“主时钟”调节着身体组织和器官中的昼夜节律，这不仅对睡眠重要，对正常的代谢功能也至关重要。

曾有一篇在《Cancer Cell》杂志发表的文章，通过小鼠模型模拟长期夜班工作导致的慢性昼夜节律紊乱与癌症风险之间的联系[3]。研究表明，在没有饮食结构、外源性遗传毒性应激或生殖系基因突变的情况下，长期的慢性昼夜节律失调足以诱导小鼠自发肝癌。研究发现，时差紊乱会引起的持续性肝损伤。

大多数昼夜颠倒的小鼠在相对年轻的年龄就发生了 NAFLD ，并逐渐进展为非酒精性脂肪性肝炎（ NASH），然后发展为肝纤维化。而这种情况在夜班工作的人群中也常发生，总体而言，这种小鼠模型展示的病理生理学进展与酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）诱导的人类自发性肝癌的发生非常相似。

此外，昼夜节律功能障碍还会导致高胰岛素血症、高血糖、血脂异常，以及包括NAFLD 在内的肝脏代谢紊乱。

要知道，肥胖是肝细胞癌 (HCC) 的主要危险因素，肝脏中过多的脂肪会导致NAFLD的发生，NAFLD尤其在肥胖个体中的发病率很高。而昼夜时差紊乱不仅会加速细胞中的糖酵解，促进了脂肪合成和储存，而且还增加了氧化应激和生物前体的合成，这些就是引起小鼠肝脏代谢发生紊乱的原因。（氧化应激：是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素；生物前体：可加速细胞分裂）。

长期睡眠被打断令试验小鼠患上肝癌

为了模拟长期慢性睡眠中断对肝脏的影响 ，试验小鼠在被打乱的昼夜明暗周期中生活近 2 年，它们的正常睡眠周期长期被迫中断。

结果发现，小鼠开始发生一系列疾病，包括皮肤病、神经退行性疾病和癌症。在此期间，生活在有明暗规律、昼夜节律正常的对照小鼠却一切正常（试验期间所有小鼠均接受正常饮食，排除饮食和营养因素）。

这种昼夜节律紊乱会使小鼠的正常肝功能受到严重破坏。在发生 HCC 之前，NAFLD 的发展伴随着严重的炎症和纤维化。到 90 周龄时，96%的昼夜节律紊乱小鼠患有 NAFLD，而约9% 的小鼠在同一周龄发展为 HCC。

昼夜节律紊乱还会对基因表达产生直接的影响。研究人员分析昼夜紊乱小鼠肝脏中的全基因表达时，发现了一种与人类 HCC 相似的基因表达模式。昼夜紊乱可以令Bmal1、Clock、Per1、Per2 和 Nr1d1等参与调节昼夜节律的基因发生突变。同时，维持正常肝功能的胆固醇和胆汁酸通路也被破坏。

研究人员总结到，慢性昼夜节律紊乱会导致神经内分泌功能障碍，从而导致外周时钟紊乱、全基因组基因失调、致癌激活和肝脏中的全局代谢功能障碍。这些因素就是共同诱发 NAFLD ，以及从 NAFLD到HCC进展的主要原因。

DNA 修复异常或会增加患癌风险

《Journal of Pineal Research》上的一篇研究对14 名健康志愿者开始了为期 7 天的试验。在睡眠实验室里， 7 人按照模拟的白班时间工作 3 天，另外 7 人按照夜班时间表进行工作 3 天[4]。7天后，对志愿者血液样本中的白细胞进行分析后发现，与 DNA 修复相关的基因在白班条件下表现出明显的节律，而在夜班条件下则失去节律。也就是说，夜班会破坏某些癌症相关基因的自然 24 小时活动节律，DNA更容易受到损伤。

而更重要的是，志愿者体内分离的白细胞在暴露于电离辐射后发现，与白班相比，夜班志愿者的白细胞显示出了更高程度的 DNA 损伤。这意味着夜班者的白细胞更容易受到辐射的外部损害，而辐射是 DNA 损害和癌症发生的主要危险因素。

在现代人类社会中，尤其是疫情下，越来越多的人们在夜间还必须奋斗在一线。希望未来，可以有一些针对DNA修复异常的药物出现，提前为夜班人群制定健康防护策略，以解决他们的健康隐患。

参考文献

1. https://www.nigms.nih.gov/educat ... cadian-rhythms.aspx

2. https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(16)30494-9

3. https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(16)30494-9#secsectitle0075

4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33638890/