95%肿瘤缩小或消失，胃肠间质瘤新药阿伐普利尼获批上市
欧盟委员会已授予阿伐普利尼（Ayvakyt）有条件的销售许可，用于患有PDGFRA D842V突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）的成年患者中的单药使用。监管决定基于NAVIGATOR 1期试验（NCT02508532）的功效数据，以及NAVIGATOR和VOYAGER 3期试验的综合安全性结果。在先前治疗和未治疗的PDGFRA D842V-突变型GIST患者中，avapritinib被证明具有深厚而持久的临床活性，并且具有可接受的安全性。
共有38例PDGFRA D842V-突变GIST患者参加了NAVIGATOR试验，并每天一次接受300 mg或400 mg avapritinib的起始剂量。在2020年ESMO虚拟大会上提出的结果表明，阿伐普利尼引起的总反应率（ORR）为95％（95％CI，82.3％-99.4％）；13％的患者经历了完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DOR）为22.1个月（95％CI，14.1 –不可估计）。2此外，阿伐普利尼报道的中位无进展生存期（PFS）这些患者的病程为24个月，而总生存期（OS）尚未达到中值。
“历史上没有任何疗法可以为PDGFRA D842V突变型GIST患者带来希望。代表具有这种突变的GIST患者的首个重大治疗突破，定义了新的治疗标准。”在开放式，首次在人体中进行的NAVIGATOR 1期临床试验中，研究人员着手研究了在不能切除或转移GIST的患者中，推荐的2期剂量和最大耐受剂量的阿伐普利尼的安全性和有效性。
为了有资格纳入试验的剂量递增部分，患者必须患有不可切除的疾病，并且在接受伊马替尼（Gleevec）和1种或更多种其他TKI后进展，或者具有PDGFRA D842V突变。23例患者发生了KIT突变的GIST，而23例患者发生了PDGFRA突变的GIST；3例患者的肿瘤具有超出D842V突变的突变，20例患者的PDGFRA D842V突变疾病。
该试验的剂量扩大部分招募了不可切除GIST的患者。PDGFRA D842V突变的疾病患者总数为56；第2组由36名患者组成。没有D842V突变的患者用2个或更多以前的TKI系治疗，包括第1组（n = 126），而没有突变的患者仅用1个先前的TKI系治疗。第3组（n = 42）。安全人群共有250名参与者。
关于安全性，在30％或更多的参与者中发生的最常见的不良反应（AE）为恶心（安全人群中为64％），贫血（54％），腹泻（45％），疲劳（63％） ），记忆力减退（32％），眼眶水肿（44％），食欲下降（40％），流泪（35％），呕吐（42％），周围水肿（32％），腹痛（26％），血液胆红素升高（22％），低血钾（19％）。
特别引起关注的AE包括认知作用（46％），例如记忆障碍（32％），精神错乱状态（7％），认知障碍（11％）和脑病（2％）。在3％的患者中也报告了颅内出血，其中1％发生颅内出血，少于1％发生脑出血，还有1％报告了硬膜下血肿。
总体而言，接受PDGFRA D842V突变疾病的参与者中有34％（n = 13）接受了300 mg或400 mg avapritinib的治疗，因为任何原因的毒性。21％的参与者（n = 8）由于与治疗相关的不良事件而终止治疗。
NAVIGATOR的较早结果有助于支持FDA批准该药物用于PDGFRA外显子18突变GIST患者的使用。结果表明，阿伐普利尼在该特定患者人群中的ORR为84％（95％CI，69％-93％）。这包括7％的CR率和77％的部分响应率。
“ NAVIGATOR试验证实，几乎所有PDGFRA D842V-突变GIST的患者均达到了肿瘤缩小，临床反应持久。这些患者的寿命超过了根据历史结果得出的预期寿命，并且大多数患者[不良]耐受性得到了很好的耐受，”“获得这一批准，比一线治疗更重要的是进行突变测试，这样，PDGFRA D842V-突变型GIST的患者就可以开始使用治疗，这是针对其肿瘤类型的唯一有效治疗方法。”
VOYAGER 3期试验（NCT03465722）的主要结果显示，在先前治疗的局部晚期无法切除或转移性GIST的患者中，与瑞戈非尼（Stivarga）相比，该药物没有改善PFS，主要终点没有得到治疗。阿瓦普替尼导致PFS中位数regorafenib为4.2个月，与5.6个月相比；尚未确定该差异具有统计学意义。avapritinib的ORR为17％，而regorafenib的ORR为7％。
在开放标签试验中，患有三线或四线GIST的受试者被随机分配到阿伐普利尼（n = 240）或雷戈非尼（n = 236）。为了符合纳入条件，患者必须患有局部晚期不可切除或转移的GIST，并且先前接受过伊马替尼和1或2种其他TKI的治疗。在试验中，按3周/ 1周的时间表给参与者口服300毫克每日剂量的阿伐普替尼或160毫克每日剂量的瑞格非尼。试验的主要终点是PFS，而关键的次要终点包括ORR，OS和生活质量。
2020年5月，FDA向Blueprint Medicines Corporation发出了完整的答复函，指出它将不批准将阿伐普利尼用于治疗无法切除或转移性四线GIST的成年患者的新药申请。该公司计划在获得欧洲批准后，在德国启动其首个阿伐普利尼的商业投放。其他国家/地区与代理商联系的时间会有所不同，具体取决于当地的报销和获取途径。该药物将以不同的剂量提供，包括100 mg，200 mg和300 mg，建议的起始剂量为300 mg，每天一次。
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