PD-1/PD-L1 信号通路在恶性黑色素瘤的临床应用
【摘要】程序性死亡因子 -1( P D -1) 及配体 ( P D - L1) 作为免疫检验点共抑制分子，通过激活下游信号通路抑制 T 细胞的活化、增殖及细胞因子的分泌，诱导效应 T 细胞凋亡。新型免疫治疗药Pembrolizumab 和 Nivolumab 的上市，为恶性黑色素瘤患者带来了新 希望。本文总结抗 PD-1/PD-L1 的免疫治疗恶性黑色瘤的研究成果，旨在为临床实践提供帮助。恶性黑色素瘤是临床上常见的恶性肿瘤，具有较高的发病 率及死亡率：2017 年美国约有 8.7 万新发病例，1 万死亡病例。 我国的恶性黑色素瘤年增长率约为 3 ～ 5%，每年约有 2 万新发 病例 。尽管恶性黑色素瘤的综合治疗方法在不断进步，但预后仍不乐观。晚期恶性黑色素瘤患者的平均总生存期不到 1 年， 5 年生存率不到 10%。因此亟须新的治疗手段。PD-1/PD-L1 信 号通路是参与肿瘤免疫逃逸的重要途径，针对该通路的单克隆抗体通过提高 T 淋巴细胞功能抗肿瘤的临床试验结果令人振奋 。 1. PD-1/PD-L1信号通路
PD-1 是 I 型跨膜糖蛋白，主要表达于活化的免疫细胞表面； P D - L1 是目前唯一已知的 P D -1 的配体，表达水平因肿瘤类型而 不同，它参与肿瘤的发生和发展，肿瘤细胞中P D - L1 的表达水 平较正常组织明显上调。P D -1/ P D - L1 通路介导的免疫逃逸机制是：P D -1 与其配体之一相互作用而被激活，P D 受体 / 配体复合 物通过基于免疫受体酪氨酸的切换基序介导的蛋白酪氨酸磷酸 酶 SHP-1 和 SHP-2 的聚集来抑制 T 细胞信号传导，诱导下游 T 细 胞受体效应分子磷酸化导致 T 细胞凋亡，同时降低 IL-2、TNF 等 细胞因子的表达。恶性黑素瘤发生时，其细胞高表达的 PD-L1 与 T 细胞表面的 P D -1 结合后，介导负反馈调节，下调或抑制 T 细胞功能，从而抑制肿瘤的免疫应答，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸 。通过 P D -1 单抗阻断 P D -1 受体，使 T 细胞不受肿瘤细 胞表面表达的 PD-L1 影响，让 T 细胞与肿瘤细胞上的受体结合， 从而攻击肿瘤细胞 ，最终到达治疗恶性黑色素瘤的作用。 2. PD-1/PD-L1抑制剂的应用
相较于其他肿瘤而言，黑色素瘤的恶性程度较高，治疗手 段相对缺乏：细胞毒性药物、生物化学制剂以及高剂量的白介 素 -2 是治疗方案选择的基础，遗憾的是没有任何一种治疗方法在临床试验中显示出生存获益 。而免疫治疗却在黑色素瘤治 疗领域表现出令人振奋的作用。
N i v o l u m a b 是 抗 P D -1 抗体， 用 于 治 疗 不 可 切 除 的、 Ipilimumab 治疗进展的或用 BRAF 抑制剂治疗后进展的恶性黑色 瘤患者的免疫治疗药物。一项 III 期临床研究 CheckMate 066 招募 418 名未经治疗的 B R A F 野生型不可切除的 I I I 或 I V 期黑 素瘤患者，调查 N i v o l u m a b 单药疗法用于一线治疗的疗效和安全性，与传统化疗药物 Dacarbazine 对比显示：其总生存数据、 1 年及 2 年的总存活率均显著优于对照组；客观缓解率、完全缓 解率和无进展生存期较对照组持续显著改善。该研究结果表明 Nivolumab 较好获益性。
Ipilimumab 耐药的晚期恶性黑色素瘤，CheckMate037 的 I I I 期临床试验招募 272 例患者，按照 2:1 随机分配接受 Nivoluma 或 ICC 治疗直至患者疾病进展或出现不可耐受的不良 反应，随访 2 年左右。最终 Nivolumab 组和 ICC 组的中位总生存 期及中位无进展生存期相比较均有显著差异。Nivolumab 组的总 缓解率和中位缓解持续时间显着优于 I C C 组。该结果表明在使用 Ipilimumab 治疗后未见明显受益后，可考虑 Nivolumab 作为首选治疗。
Georgina V 等 近日对 CheckMate 066 和 CheckMate 067 的试验数据做回顾性分析，主要终点为肿瘤应答以及安全性。 该项研究直至研究结果分析时 65 名 TBP 组以及 21 名 TBP>30% 组 患者仍存活，其疾病进展至最后一次药物治疗的平均时间为 4.7和 7.6 个月，出现进展到靶病变减少超过 30% 平均时间为 1.4 个 月。该研究表明在接受 Nivolumab 治疗出现进展后，有相当比例的患者可从持续治中获益。
P e m b r o l i z um a b 是一种 P D -1 高亲和力的单克隆抗体，KEYNOTE-001 试验 对 655 例接受治疗的晚期黑色素瘤患者长期随访结果显示：其总体有效率可达 33%，C R 达 6%，12 个月 的 P F S 率为 35%，中位 O S 为 23 个月，1 年和 2 年生存率分别为 66%、49%。该试验确立了 Pembrolizumab 在一线治疗中的地位。 与 Nivolumab 相似，Pembrolizumab 的疗效也与肿瘤组织 PD-L1 表达密切相关，阳性表达是良好的疗效预测指标，但与 B R A F 突变状况无明显相关性。因此对于 BRAF 突变状况不明 PD-L1 阳性的晚期恶性黑色素瘤患者 Pembrolizumab 可作为首选药物。
除了靶向于 P D -1 受体的单抗外，研究者正研发靶向于 PD-L1的单抗。如抗 PD-L1 的新药 BMS-936559 的临床试验，报道了对 17% 的恶性黑色素瘤患者起到了有效的治疗效果 。 MPDL3280A 试验在 2013 年 ASCO 上被报道：接受 PD-L1 抗体治疗 的晚期转移性恶性黑色素瘤患者中其有效治疗率为 29%。
此外，多种免疫检查点阻断剂联合治疗在晚期恶性黑色素 瘤的治疗中也取得了较好的治疗效果。一项临床试验中 ：将 Nivolumab 用于 92 例Ipilimumab 耐药 III 期或者 IV 期不可手术切除的恶性黑色素瘤患者，包括了对 Ipilimumab 治疗产生了 3 ～ 4 级毒副作用的患者，结果示中位持续治疗反应时间为 14.6 个月，中位 PFS 为 5.3 个月，中位 OS 为 20.6 个月。1 到 2 年的生存率为 68.4% 和 31.2%，但 Iipilimumab 表达阴性和耐药的患 者在生存期方面无明显差异。该试验结果对进展期恶性黑色瘤 患者接受免疫治疗提供了十分重要指导作用。 3. 抗PD-1/PD-L1的不良反应
目前抗 PD-1/PD-L1 治疗主要给药途径是静脉给药。常见的 不良反应 如下：皮肤表现为瘙痒、红斑、斑疹、色素异常， 3 ～ 4 级皮肤不良反应罕见；胃肠道反应通常见于用药后的 6 周， 发生率约 10 ～ 20%，主要表现为腹泻、结肠炎、腹痛；肝脏可 有转氨酶升高和肝炎，多见于治疗后的8 ～ 12 周；呼吸系统表 现为咳嗽、气短等非特异性症状，有时为肺炎，其发生率小于 10%，有时为肺水肿；内分泌表现为甲状腺、垂体及肾上腺功能 的异常。
4. 展望
恶性黑色素瘤是一种恶性程度极高的实体肿瘤，使用靶向于 PD-1/PD-L1 通路的抗体，并结合现有的治疗，将具有改变当 前恶性黑色素瘤治疗规范的能力，并将进入能显著改善患者生存时间的晚期恶性黑色素瘤治疗的新时代。但现阶段 P D -1/ P D - L1 抑制剂多具有局限性：一因缺乏可靠的生物学标志；二因该信号通路是一个复杂的过程，对其认知的不足可能制约着临床应 用的发展；加之由于免疫治疗的成本、不良反应及个体肿瘤的 异质性，临床医生和相关研究人员如何能够准确的预测患者免疫治疗的有效治疗率和不良反应发生率显得非常关键；最后， 对于免疫抑制剂的评价标准是否还是仍采用实体瘤疗效的评价 标准还有待商榷。我们需要加强对 PD-1/PD-L1通路机制的研究， 为肿瘤的诊治开拓更广阔的前景。
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