原发浆细胞白血病诊疗进展
摘要 原发浆细胞白血病(primary plasma cell leukemia，PPCL)属于高度侵袭性的浆细胞疾病。与多发性骨髓瘤 相比，PPCL有其独特的细胞遗传学及分子生物学特征。化疗，新药如硼替佐米，免疫调节剂及造血干细胞移植的联合应用提高了PPCL患者的预后和生存，而不同的遗传及基因表达谱亦与不同预后相关。处于临床试验阶段的 部分靶向药物如CD38单克隆抗体和CDl38一CAR—T等也为PPCL的治疗提供了新的方向。本文就近年来PPCL 的诊断和治疗的最新进展作一综述，讨论的主要问题包括有PPCL的诊断，PPCL的临床及生化特征，PPCL的治疗 及预后和PPCL新药研究现状等。作为少见的、高度侵袭性的浆细胞恶性肿瘤，原 发浆细胞白血病(primaryplasma cell leukemia， PPCL)预后较差。国外数据显示，其年发病率仅为 0．04—0．05／10万，非裔美国人发病率高于白种人， 中位生存期仅为4—12个月…。与多发性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)相比，其临床特征及分子生 物学特点存在一定差异口j，而近年来新药联合等多种治疗方法的使用，使PPCL的预后得到了改善。 本病的系统文献较少，因而就近年来PPCL的诊断 和治疗研究进展作一综述。
PPCL的诊断
即外周血克隆性浆细胞占有核细胞的 20％或以上，或绝对计数>2×109／L。根据临床上 有无MM病史，可将PCL分为原发性和继发性两大 类。PPCL发生于无MM病史的患者，约占PCL的 50％一70％；继发浆细胞白血病(secondary plasma cell leukemia，SPCL)则是MM终末期的白血病阶 段，约占PCL的30％一50％，仅占MM的1％
PPCL的临床及生化特征
根据国内报道显示，与MM及SPCL相比，PPCL的发病年龄更为年轻化，中位发病年龄为53岁MJ，而 13本及法国报道PPCL的中位发病年龄分别为64 和60岁H’7[，男女比例接近。初诊PPCL患者的体 能与MM患者相比更为糟糕，并迅速恶化，其临床表 现可兼有急性白血病及MM的特点，贫血、骨痛、乏 力、发热、出血等非特异性症状常见M J。另外，也有报道以皮肤硬结及胸腔占位等起病喁。9 J。与MM相 比，PPCL髓外浸润情况更为常见¨0f，如肝脾淋巴结 肿大、脑膜浸润、胸膜侵犯、软组织／髓外浆细胞瘤等。
PPCL存在高肿瘤负荷，PPCL骨髓浆细胞百分 比、血清乳酸脱氢酶、B2一微球蛋白、肌酐水平较 MM要高得多H0】。而血清和尿蛋白电泳亦可发现单 克隆免疫球蛋白。根据国内报道．6 J，PPCL多表现 为IgG型及IgA型，而Garcia—Sanz等…1报道PPCL 常为轻链型、IgE型或IgD型，少见于IgG和IgX型， 但新近Iriuchishima等H。报道又与国内相似。
PPCL的细胞、免疫、遗传及分子生物学特征 细胞形态学
PPCL骨髓中浆细胞可达80％(37％ 一100％)，分化程度低，细胞质相对较少。少数可表现为淋巴样浆细胞及明显的骨髓抑制，甚至形态 学表现为非浆细胞来源¨2I。
免疫表型
浆细胞的典型标记(CD38和CDl38)在 MM和PPCL中几乎100％表达，但某些抗原表达存在差异。例如，PPCL与MM相比，表达CD27、 CD56、CD71、CDll7和HIA—DR减少，更多的表达CD20、CD44、CIM5、CDl9和CD23㈣。 细胞遗传学
与MM相比，PPCL中异常核型更为常见，且多为非超二倍体(SPCL则多为超二倍体)，其 中染色体易位多涉及IGH(定位于14q32)，其主要 伙伴染色体为4p、6q、1lq、16q及20q，而t(6；14)、t (14；16)及t(14；20)较t(4；14)和t(11；14)相对少见¨4‘is]。17p一、13q一、1q+、1P一在PPCL中发生率明显高于MM¨…。
分子生物学
近年来，基因表达谱(Gene expression profiling，GEP)、miRNA表达谱(miRNAexpression profiling)以及全外显子测序(whole-exome sequen— cing，WES)的应用，对PPCL基因组多样性有了进 一步的认识。
Lionetti等Ⅲ1发现，某些miRNA的变化与PPCL 治疗的反应率及临床预后有关。miR一106b、miR- 497、miR-181b及miR一181a丰4个miRNAs表达上 调，PPCL的治疗反应率较低；miR-22高表达及miR．330-3p高表达者可分别与较长的无疾病进展生存 期(progression—free survival，PFS)和总生存期(over． allsurvival，OS)有关，而miR一146a高表达及miR一 92a高表达分别导致较短的PFS和OS。
Todoerti等¨副通过GEP发现YIPF6、EDEM3和 CYB5D2 3个基因的表达上调与来那度胺联合地塞 米松治疗PPCL的低反应率有关。此外，27个基因 在多数PPCL中上调，且与短Os相关。Cifola等¨9J 采用WES分析，证实了PPCL的基因突变谱具有遗 传异质性，其在12例患者中发现了1928个异常转 录本，涉及错义突变、无义突变、移码突变等多个类 型(部分涉及剪切位点)，影响到了1643个蛋白编 码基因。这些基因涉及细胞基质粘附、细胞周期凋亡、RNA结合降解及基因稳定性和蛋白质折叠等多 个方面。基因表达上调的往往累及转录过程，而基 因表达下调的则主要影响细胞凋亡调节。
Cifola等H引还分析了PPCL中基因突变与信号 通路的关系，除了累及一些已具有靶向治疗药物的 信号通路如NF．KB，P13k．Akt，MAPK等，还发现多 数累及钙黏蛋白／Wnt信号通路、ECM一受体(extraeellular matrix—receptor，ECM．R)作用通路及G2／ M细胞周期检验点信号通路。
这些或许为发现新的治疗靶点提供了方向。
PPCL的治疗及预后
Ramsingh等心叫研究显示，患者采用传统化疗的30 年间，中位OS仅为4个月，而高龄患者(>60岁)的 OS则更短(3雠7个月，P=0．007)。
免疫调节剂(immunoregulatory drugs，IMiD)如 沙利度胺、来那度胺等及蛋白酶体抑制剂等新药的 出现，为PPCL的治疗带来了希望。但单药治疗效果仍不理想。近年来，新老药物之间的联合应用以 及在此基础上再联合造血干细胞移植，进一步提高 了PPCL的预后。
IMiD具有肿瘤杀伤和免疫调节双重作用，其通 过与CRBN以及其E3泛素连接酶复合体结合，促 进的IKZFl／3和Aiolos／Ikaros降解怛1-22]，这是其抗 肿瘤及免疫调节作用的主要分子机制。
沙利度胺是第一代免疫调节剂，有重要的抗血 管生成作用。研究显示单用沙利度胺治疗PPCL效果不佳旧3|，而联合类固醇激素(TD)和硼替佐米 (VTD)则显著提高其完全缓解率及非常好的部分 缓解率(very goodpartial responses，VGPR)(50％粥 16％，P=0．029)，并且作为维持治疗时，OS亦得到延长(4．45傩2．85年)H’241。
来那度胺亦可联合地塞米松(RD)、硼替佐米 (VRD)、或美法仑和泼尼松(MPR)应用，也可以自 体移植后作为巩固治疗。Musto等Ⅲ1进行了一项前 瞻性的临床Ⅱ期研究。在这项研究中，使用来那度 胺联合小剂量地塞米松(Ld)治疗23例初治PPCL 患者。在不适合移植的患者中，若4个周期化疗后 至少达到PR，则以小剂量来那度胺维持治疗，直至 复发或不能耐受。4个周期化疗后可行移植的患者 则进行移植。结果显示，总反应率(overallresponse rate，ORR)为74％，其中39％为VGPR及以上。15 位患者完成了最初的4个周期Ld化疗，其中14位患者有反应(ORR 93．3％；VGPR及以上占 59．9％)。在15位适合移植的患者中，6位进行了单次自体干细胞移植(ASCT)，4位进行了两次 ASCT，2位进行了ASCT和非清髓性的异基因移植。在外周血造血干细胞动员及采集方面，来那度胺并 未显示出明显的毒性作用。中位随访时间34个月， PFS和OS分别为14和28个月。进行ASCT的患 者(PFS27个月，OS未获得)与未行ASCT的患者 (PFS 2个月，Os12个月)相比，PFS和Os显著提高 (P<0．001)。多变量分析显示，ASCT以及对Ld方 案的反应为影响PFS的因素，而OS只与是否行 ASCT有关。
硼替佐米作为经典的蛋白酶体抑制剂，联合类 固醇激素(BD)、沙利度胺(VTD)及来那度胺 (VRD)等，可以迅速的降低PPCL的肿瘤负荷和逆 转并发症，包括肾衰竭和高钙血症
综合目前研究而言，硼替佐米联合地塞米松的 诱导方案(VRD、PAD、VCD)可作为一线治疗。更强 化的治疗，联合硼替佐米及地塞米松，例如hyper— CVAD—VD和VTD-PACE等，可作为年轻患者的又 一个选择。来那度胺联合地塞米松可用于老年患者，也适用于那些因周围神经病变而不适合硼替佐 米治疗的患者。在不适合移植的患者中，来那度胺 可持续应用直至复发或出现显著的毒性反 应。
所有在3—4个周期的诱导治疗后获得显著反 应的患者，若条件允许，均应进行ASCT。因为PPCL 患者的PFS很短，所以CD34+外周血造血干细胞应 采集满至少两次移植的量。虽然allo．SCT有潜在的 移植物抗PPCL作用，但移植相关死亡率较高，并没 有0S的实质性获益，但对于年轻高危的患者，若经 诱导治疗获得显著的反应，则应积极的寻找供者，因 为allo—SCT是目前唯一可能治愈小部分PPCL的方 法。对于复发患者，allo—SCT也是后续治疗的选 择旧’31。”o。allo-SCT治疗PPCL有待进一步研究。 新药研究现状
基于PPCL与MM类似的生物学特性，MM治疗中研究的药物，如新一代蛋白酶体抑制剂(如ixazomib和 Marizomib)、CD38单克隆抗体(如Isatuximab)、纺锤体驱动蛋白抑制剂(如Filanesib)、BCL-2抑制剂(如Venetoclax)，甚至嵌合抗原受体修饰T细胞(chime—ric antigen receptor—modified T cells，CAR—T)疗法，或许在PPCL治疗中也大有前途。
CD38在几乎所有的MM肿瘤细胞上表达，Isat— uximab可能通过抗体依赖的细胞毒作用、补体依赖 的细胞毒作用、抗体依赖的细胞吞噬作用以及直接 的促凋亡作用而达到抗肿瘤作用∞3|。
纺锤体驱动蛋白在细胞分裂中起重要作用， Filanesib使细胞停滞于分裂期，从而使细胞死亡。 Filanesib单药或与免疫调节剂联用治疗MM的作用 已在临床前期实验中得到证实Ⅲj。
BCL-2是一种抗凋亡基因，其抑制剂Venetoelax在体外实验中可诱导MM细胞的凋亡。对于存在t (11；14)的患者，Venetoelax的作用尤为显著旧5|。
CAR．T细胞是以特异性抗体为结构基础的肿瘤杀伤细胞，MM的CAR．T细胞治疗目前主要停留在基础实验阶段∞6|，新近研究发现，CDl38一CAR-T 细胞联合泊马度胺体外杀伤RPMl8226和U266细 胞，并诱导IFN一^y分泌∞川。而PPCL细胞基本均表 达CDl38，这或许也有望成为治疗PPCL的有效手 段之一。 结语
PPCL作为高度恶性血液病，起病症状多样甚至隐匿，进展快，免疫表型及细胞遗传学与MM存在一定 差异，涉及多种分子生物学通路异常，多数患者在诊 断时即存在多种预后不良因素，对常规化疗的反应差，生存期短。放宽诊断标准，新药及移植联合治 疗，通过巩固／维持治疗等来减少早期致死性的并发 症，并控制微小残留病，或许应为今后的治疗策略。 但目前来说，其发病的分子生物学机制尚未明确，而采用何种移植效果最佳也存在争议，以及不同的基 因异常导致不同预后的机制也有待进一步研究。而 随着基础研究的深入，基于分子生物学通路的更精 准的靶向治疗及免疫治疗应为今后的发展方向!
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