抗癌武器库大检点（上）——化学武器
作者：许长老
写在前面与癌共舞与爱共舞抗癌战争中，我们的武器库，决定了能否持久战。在此浮光掠影检点一遍，知己知彼，争取提高胜率。不点不知道，一点下一跳，原来我们抗癌武器库快要赶上军事武器库了，有核武器、化学武器、生物武器，以及各种常规武器。
本文试尝将抗癌武器库做个分类。但分类方法很多，看取什么为参照。例如人的群分，参照可以是年龄、性别、种族、国籍、职业等等。本文中抗癌武器库的分类采用最基本的参照，分为化学药物治疗，肿瘤物理治疗，以及生物免疫治疗，如图1所示，基本上覆盖了主要的肿瘤治疗方法。当然，这分类是一家之言。
化学武器肿瘤的化学药物治疗又可分为化疗药物治疗和靶向药物治疗
1、化疗药物化疗药物分类见【附录1】。简单讲，化疗药物的作用机制大致可分成4类，分别是 阻止代谢 阻止DNA复制 阻止RNA形成 阻止蛋白生成根据细胞周期【注1】，又可分为细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物。
临床治疗中，为了强化杀伤效果，避免副作用叠加，往往将作用于不同靶点的，周期特异性与非特异性的化疗药物联合使用。例如肺的一线化疗用药是培美曲塞+顺铂。培美曲塞抗代谢，顺铂抗DNA复制。培美曲塞作用于S期，为周期特异性。顺铂作用于细胞周期的所有4个阶段，为周期非特异性。
由于肿瘤的异质性，很有可能有的克隆只对抗代谢药敏感，有的克隆只对抗DNA药敏感。类似，众多肿瘤细胞不可能同时进入S期。因此，类似培美曲塞+顺铂这样的交叉联合用药能最大范围覆盖形形色色的肿瘤克隆。
2、靶向药物靶向药物可分为小分子化合物和单克隆抗体。
化疗药物作用于细胞的不同部位。而靶向药集中作用于与细胞生长有关的信号转导通道，从信号转导通道最上游的细胞跨膜受体和配体（生长因子）开始，到中下游的各个环节（蛋白激酶）。掐断了细胞生长的信号通道，肿瘤细胞也就无法自我克隆增殖了。
截止2015年，FDA批准了72个靶向抗肿瘤药物【附录2】，还有众多新药在临床。
以表皮生长因子受体EGFR为例，开发的靶向药主要围绕着连接EGFR的两条信号转导通道。以下给出了针对EGFR信号转导通道各环节的一些代表性靶向药。
图2 EGFR相关信号通道以及抑制剂
每个环节的蛋白是否有靶向药，或有多少靶向药，和该蛋白的功能及结构密切相关。
从蛋白结构讲，有些蛋白有着光滑致密的外层结构，靶向药很难找到结合部位。也有些蛋白虽然有不错的结合部位，但又缺少特异性，容易造成开发出的靶向药会影响一大批别的蛋白的正常运转，失去了靶向药的优势。由于种种原因，使得靶向某些蛋白例如RAS的药物开发困难重重。到目前为止最成功的典范是靶向EGFR以及ALK突变的药物。
从功能讲，跨膜受体EGFR位于多个信号通道的源头。突变EGFR不光自己持续活化（磷酸化），也同时接受膜外生长因子，然后向下游所有信号通道发送生长信号，刺激细胞分裂增殖。抑制源头的效率通常高于抑制下游通道。从图2中可看到，如果在下游某个环节设卡，例如抑制ERK，EGFR信号完全可以经另一通道PI3K-AKT-mTOR转导。很多患者由于耐药失去对EGFR的抑制，试图退而在下游截断，效果始终不如人意。这有些像黄河发洪水，靠下游截堵难以成事，洪水总会设法让黄河改道，到达东海。最好的方案是对源头进行治理，或者上下游同步治理。
联合用药，二联或三联，能部分截断多个下游通道。可是，肿瘤似乎总能找到新通道。同时，联合用药往往导致副作用的叠加，无法耐受。
一般来讲，下游环节抑制剂开发的目的是要抑制该环节蛋白激酶的磷酸化，例如RAF的原发或获得性活化。EGFR耐药的一个重要原因就是下游激活。
单克隆抗体由于体积大，通常作用于细胞表面蛋白受体以及细胞周围的各种生长因子，例如表皮生长因子EGF，血管内皮生长因子VEGF，等。小分子化合物的靶向药由于体积小，能够像孙悟空钻入铁扇公主肚子那样进入肿瘤细胞内折腾。各有高招。
众所周知，化疗药几周期后会耐药，靶向药平均一年左右也耐药。
另一方面，新药开发周期长，成本高。一款新药从设计、筛选、体外试验、动物实验、临床I期、II期、III期试验到最后上市，要7-12年，10亿-26亿美元。幸运的等到新药继续延续生命、不幸的等不及新药抱憾离世，冰火两重天。
化学药物治疗的最大挑战是耐药。
附录：1、化疗药物分类
2、靶向药物（2015）
注1：细胞周期可分为 G1-S-G2-M共4个阶段，以及一个G0期。G1与G2为DNA合成前期与后期。S为DNA合成期。M为细胞有丝分裂期，由1个细胞分裂为2个。G0为细胞休眠期。
很专业，值得好好学习:) 应该好好学习 谢谢分享，学习了 看了一遍，没消化，明天再看，谢谢！
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