PD一1／PD—L1通路相关的肾癌免疫治疗研究进展
PD一1／PD—L1通路相关的肾癌免疫治疗研究进展郑国洋李汉忠 张玉石
肾细胞癌(Rcc)是泌尿外科常见肿瘤之一，占成人全部恶性肿瘤的2％～3％ ，接受根治性肾切除的肾癌患者有20％～40％会逐渐出现复发或转移旧J。对于转移性的晚期肾细胞癌患者，结合靶向治疗的综合治疗是主要的治疗方式。肾癌的免疫治疗研究曾一度进展缓慢，近年来随着程序死亡受体1(Programmed cell death 1 receptor，PD．1)／(Programmed ceⅡdeath 1ligand 1，PD—L1)通路的研究进展，其相关的靶向治疗为肾癌免疫治疗揭开了新的篇章。现就PD一1／PD—L1通路相关的肾癌免疫治疗的进展综述如下。
1.PD．1／PD—L1通路及其作用机制：PD一1是288个氨基酸构成的I型跨膜糖蛋白，由2号染色体的Pdcdl基因编码。其胞质区有两个信号区域，分别是免疫受体酪氨抑 制基序(Immunoreceptor tymsine_based inhibition motif，ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(Immunoreceptortymsine_basedswitch motif’ITSM)。PD一1于1992年在一项关于可诱导性细胞凋亡的研究中被发现命名。后来发现它具有抑制性免疫调节作用。在未活化的初始T细胞表面几乎检测不到PD一1，但在活化的T细胞表达明显上调，在持续的抗原刺激下保持稳定的高表达。在B淋巴细胞、NK细胞以及活化的树突状细胞(Dc)也有表达。
目前发现PD一1主要有两种配体。一是PD—L1即(cD274、B7一H1)。是9号染色体CD274基因编码的由290个氨基酸构成的I型跨膜糖蛋白，在抗原提呈细胞(Antigenpresenting cell，APC)以及包括肾癌在内的多种肿瘤细胞表面均可发现表达上调。研究发现PD—L1表达阳性的肾细胞癌患者预后较阴性患者差，死亡风险增加(RR，2．37)，5年存活率更低(41．9％与82．9％)’。另一种是PD—12(即B7一Dc、cD273)‘7J，在骨髓来源的Dc、巨噬细胞等表面表达上调，目前关于其在肿瘤组织表达的研究进展有限，在一些恶性淋巴瘤中常见表达上调’81。PD—L1目前被认为是PD一1 发挥抑制性免疫调节作用的主要配体。
在外周组织中，PD一1与PD—L1结合后可抑制T细胞介导的细胞免疫反应。主要表现在：缩短T细胞与APC的接触时间，减少T细胞的活化p。；抑制Th细胞分泌叫干扰素(IFN)．1、肿瘤坏死因子(TNF)一a、白细胞介素2(IL-2)等细胞因子，抑制T细胞的增殖分化。1 ；减少Bcl．xL等抗凋亡蛋白的表达，缩短T细胞的存活时间¨“；减少与效应T细胞功能相关的转录因子(如GATA一3，T-bet，Eomes等)的表达，抑制细胞毒性T淋巴细胞(cTL)等效应T细胞杀伤肿瘤细胞的能力。PD一1／PD—L1通路的作用机制之一是通过抑制P13K．AKT—mTOR等信号通路实现的，ITsM区域酪氨酸残基性磷酸化起关键作用。1 。PD一1与配体结合后，ITsM基序的酪 氨酸残基被磷酸化，导致含同源结构域2(src homology domain2，src sH2)的sH2蛋白酪氨酸磷酸酶(SH2一co玎tajning protein tymsine phosphatase，SHP)一1和SHP一2向PD一1胞质区募集，从而使P13K的活性降低，最终抑制蛋白激酶AkT的活化。而P13K—AKT．mTOR信号通路是一个经典的信号通路，参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。
2．PD．1／PD—L1通路相关的肾癌免疫治疗：肿瘤组织中PD．1／PD—L1通路激活产生的负性调控作用，会抑制对肿瘤细胞的免疫反应，成为肿瘤免疫逃逸的机制之一。以往的免疫治疗主要是诱导产生或直接强化抗肿瘤免疫反应，但由于PD一1／PD—L1等抑制性调节通路的存在，治疗效果欠满意。如果能有效封闭PD-1／PD—L1通路，就能阻断其抑制性免疫 调节作用，问接强化抗肿瘤免疫反应。目前FDA批准的抗PD一1抗体主要有nivolumab(纳武单抗，商品名0pdivo，美国百时美施贵宝公司，人IgG4单克隆抗体)、pembmlizumab(帕母单抗，商品名Keytmda，美国默沙东公司，人源化IgG4单克隆抗体)，抗PD—L1抗体主要有atezolizumab(商品名 Tecentriq，瑞士罗氏制药公司，人IgGl单克隆抗)。
（1）抗PD—l药物用于肾癌免疫治疗的临床研究：Bmhmer等。14 o首先应用nivolumab进行临床试验，纳入39例不同种类的晚期恶性肿瘤患者，其中包含1例肾透明细胞癌患者，治疗后出现部分缓解(PR)，剂量为10 m∥妇，无严重不良反应。该研究还认为肿瘤组织表达PD—L1，可能是对治 疗有反应的潜在标志。
Topalian等2012年发表在新英格兰杂志的nivolumab的I期临床研究，纳入296例不同种类的肿瘤患者，包括 33例肾细胞癌，静脉应用nivolumab，剂量分别为1．O H∥kg (17例)和10．0 m∥kg(16例)，每2周1次，8周为1周期，共12周期，直到病情进展或完全缓解(CR)。Rcc患者客观缓解率(cR+PR)为27％(9／33)，1．0 mg／kg组4例，10．0m∥b组5例；另有9例Rcc患者(27％)出现病情稳定(sD)持续24周以上，总体的疾病控制率(cR+PR+sD)为54％。中位无进展生存时间(PFs)为7．3个月，1年PFs率为35％，2年PFs率为12％。安全性方面良好，常见的不良反应有乏力、食欲减退、腹泻、恶心、咳嗽、呼吸困难、便秘、呕吐、皮疹、发热、头痛等，以及肺炎、白癜风、肝炎等免疫相关良反应，多数在停药后可逆。3级、4级不良反应发生率为14％，5％的患者因不良反应而中止治疗，有3例患者死于药物相关的肺炎。
Motzer等‘1 6。进行的nivolumab的Ⅱ期临床研究，共纳入168例接受靶向治疗后仍继续进展的转移性肾透明细胞癌患者，随机分为3组，nivolumab剂量分别为O．3 mg／kg(n=60)，2．0 m∥kg(凡=54)，10．0 m∥kg(n=54)，每3周1次，直到出现疾病进展或不可耐受的不良反应。总体的客观缓解率为21％，另有41％患者病情稳定，且客观缓解的患者中有54％治疗有效持续12个月以上。3种剂量组的中位PFS和中位客观缓解率均没有统计学差异，但2．0mg／kg和10．0 mg／蚝剂量组的中位OS(0verall Survival，总生存期)优于O．3 mg／kg组。安全性方面耐受性良好，3级、4级不良反应的发生率为ll％。综合I期和Ⅱ期的研究结果，nivolumab用于晚期肾细胞癌的治疗效果和安全性很可观，没有建立明确的剂量一反应关系，nivolumab可能只对一部分肾细胞癌患者有效，可能与肿瘤组织的PD—L1阳性表达有关，其中的内在因素仍需进一步研究。
Motzer等发表在新英格兰杂志上的Ⅲ期临床研究，比较了nivolumab和依维莫司对晚期肾细胞癌患者的治疗效果，纳入82l例曾接受治疗的晚期肾透明细胞癌患者，其中803例随机分为两组，406例患者每2周静脉注射nivolumab3 m∥kg，397例每天口服依维莫司10 mg，主要研究终点是OS。结果显示nivolumab组患者的中位OS为25．0个月，明显优于依维莫司组的19．6个月，死亡风险比为0．73，生存获益优于依维莫司组；nivolumab组和依维莫司组的客观缓解率分别为25％和5％，差异有显著统计学意义，但两组的中位PFS分别为4．6个月和4．4个月，差异无统计学意义。肿瘤PD-L1表达≥1％和<1％的患者，无论应用nivolumab还是依维莫司，生存获益均无统计学意义差异，这提示肿瘤组织中PD-L1的表达情况可能并不足以预测抗PD一1药物治疗效果。两组患者3级、4级不良反应的发生率分别为19％和37％，提示nivolumab组在安全性方面也优于依维莫司组。总之，该Ⅲ期临床研究进一步证实了抗PD．1药物治疗晚期肾癌的有效性和安全性。
（2）抗PD—Ll药物用于肾癌免疫治疗的临床研究：
Brahmer等¨8。关于抗PD．L1药物的I期临床研究，纳入17例治疗后仍有进展的晚期肾细胞癌患者，所用单克隆抗体为BMS-936559(美国百时美施贵宝公司)，剂量为10 m∥蚝。客观缓解率为12％(2／17)，分别持续了4个月和17个月，另有7例患者(41％)病情稳定超过24周。安全性方面显示39％的患者出现了免疫相关的不良反应，大部分较轻微，严重的不良反应发生率为5％。
另一项I期临床研究应用的单抗为atezolizumab，纳入62例转移性肾透明细胞癌和7例转移性非透明细胞癌。客
观缓解率为15％，其中有1例患者出现完全缓解，免疫组化显示PD—L1表达阳性患者的客观缓解率为20％，表达阴性的患者为10％，另有54％的患者表现为病情稳定。安全性方面良好，肾癌患者中较严重的不良反应发生率仅为l％。
3.抗PD—l／PD—L1联合抗血管新生靶向治疗用于肾癌的临床研究：为了进一步提高治疗效果，有学者将抗PD．1／PDL1药物联合抗血管新生靶向药物治疗肾细胞癌。已有研究证实抗血管生成治疗具有刺激免疫调节的作用，能促进T细 胞向肿瘤迁移，下调负性免疫调节细胞因子的表达，减少具 有抑制性调剂作用的7rreg细胞的数量，这为抗PD一1／PD—L1联合VEGF抑制剂治疗肾细胞癌提供了理论依据。
一项联合应用抗PD—L1药物atezolizumab和贝伐单抗的 I期临床研究纳入了10例转移性。肾透明细胞癌患者。结果 显示4例(40％)出现客观缓解，另有5例(50％)表现为病情稳定，初步显示了联合治疗的有效性。总体3级、4级不良反应发生率为49％，安全性尚可接受。在此基础上联合应用atezolizumab和贝伐单抗的Ⅱ期临床研究正在进行中。另一项I期临床研究联合应用抗PD．1药物nivolumab和 但VEGF抑制剂治疗肾细胞癌，也取得了较满意的结果ⅢJ。共有33例转移性肾透明细胞癌患者接受volumab(2 m∥kg或5 mg／蛞)联合舒尼替尼(50 mg qd 4／2方案)治疗，客观缓解率为52％，包括1例完全缓解和16例部分缓解，中位PFs48．9周，另有10例患者(30％)表现为病情稳定，总体的疾病控制率为82％，治疗效果满意。但联合治疗的不良反应发生率更高，nivolumab(2 m∥咤)联合舒尼替尼组的3级、4级不良反应的发生率为71．4％，nivolumab(5mg／kg)联合舒尼替尼组为84．6％，主要包括乏力、腹泻、转氨酶升高等，还有2例患者分别出现肾功能衰竭和肺炎。而nivolumab联合帕唑帕尼方案由于治疗相关的不良反应而中止，20例患者中有9例出现部分缓解(客观缓解率45％)。总之，该研究提示联合治疗的有效性可能会优于单用nivolumab或VEGF抑制剂，但联合治疗的不良反应发生率可能更高，安全性方面可能需进一步研究评估。
4.小结与展望：笔者认为PD-1／PD—L1通路相关的靶向治疗在肾癌免疫治疗领域取得的突破性的进展令人振奋，其 良好的疾病控制率为晚期肾癌患者提供了新的治疗途径，研究显示其对晚期肾癌患者具有良好的有效性和安全性，并且提示联合治疗的效果可能优于单药治疗，具有重要的临床意义。放眼未来的发展，更加有效阻断PD—l／PD—L1通路的药物有待进一步研发，更深入的大规模临床研究也有待进行。不良反应可能是目前限制其应用的主要问题，仍需进一步的研究以保证临床安全性。相信将来随着分子生物学研究的进展，肿瘤发生发展的信号通路、肿瘤免疫相关机制会得到进一步研究，PD一1／PD—L1通路与其他治疗机制之间的联系会进一步得到明确，使肾癌的治疗可能更趋于由点及面的联合治疗，而PD一1／PD—L1通路在其中必将发挥重要作用，前景广阔。
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