腺泡状软组织肉瘤 (ASPS)-2010(part2)
上接 腺泡状软组织肉瘤 (ASPS)-2010(part1)治疗
根治性切除是治疗局部肿瘤（14，25）的首选。据报道，局部复发率为11 - 50％（10，11）。R0切缘是局限性腺泡状软组织肉瘤的关键，但由于对诊断缺乏认识，手术常切除不完全。患者转移率高达79%，但总体上5年生存率从45%到88％（10，11，26-28）不等。转移患者，接受治疗和未接受治疗的相比，传统的化疗，放疗或手术切除没有表现出显着的生存优势。由于ASPS抵抗常规化疗，我们建议，观察这些病人，或考虑将其纳入使用新疗法的临床试验。同时，也有报道少数肺转移患者经过转移瘤切除术后（有或无放疗），和未接受切除的患者相比，中位生存期有所增加（63.5月-218月）（10）。然而，因为观察例数很少，所以需要进一步验证。 Salvati等人报告三位脑转移瘤患者手术切除病灶后施行放疗和/或化疗，其中两名患者生存期为15和20月，而第三个患者生存24个月。然而由于患者数量有限，所以很难对转移瘤切除术在脑转移患者中的作用做出结论。在可接受的情况下考虑为可手术状态较好的晚期患者实行肿瘤完全切除术。
新的靶向治疗
对于转移性患者，手术可改善预后，而传统的化疗和/或放疗都没有显著的生存优势（30，31）。而通常用于其他软组织肉瘤的化疗对于ASPS也缺乏效果。最近，系统性癌症治疗集中利用分子靶向治疗而不是采用非特异性细胞毒性药物。医学治疗手段的这种变化促使人们探索和识别一些可通过药物抑制的失调靶点。例如，我们利用ASPS组织芯片观察靶蛋白的表达，利用我们已有的生物资源已证明，ASPS中c - Met受体及其下游效应器（例如，AKT和ERK）被激活。
最近发现编码c - Met受体（MET）的基因是ASPL - TFE3融合基因的转录靶点（33）。TFE3上调其基因的表达，使c - Met蛋白的表达增加。已经证明，c - Met受体和下游信号的激活促进血管生成，肿瘤细胞增殖存活、游离和侵袭，这都促进了ASPS的进展。因此，c – Met基因的研究值得进一步关注。
c-Met
c - Met是酪氨酸激酶受体。每个正常哺乳动物生长所需的C - Met和其配体肝细胞生长因子（HGF）在细胞生长迁移，形态发生，结构组织以及血管生成中发挥重要作用。研究表明大多数癌症中C - Met和HGF失去控制。目前体内外研究抗c - Met和HGF的靶向药物，已取得可喜的成果。这些药物作用方面包括干扰C –Met RNA或蛋白质的表达、配体受体之间的相互作用以及酪氨酸激酶功能（R）。
ASPS患者II期临床试验评估ARQ197（一种新型的c - Met抑制剂）疗效。 2009年在ASCO上公布的初步数据表明，有28例患者，17例使用ARQ197治疗，其中15例患者病情稳定持续时间长达29 ±周。评价20例疗效，总体反应率为5%、疾病控制率为80％（CR + PR + SD）。此外，抑制ERK和AKT通路也可能是治疗的又一靶点。目前，评估Akt抑制剂KRX - 0401（perifosine）二期研究正在进行。
由于ASPS富含血管，我们通过寡核苷酸微数列（oligomicroarrays）观察促血管生成因子的表达，结果发现ASPS中，18种和血管生成相关的基因表达上调。与之互补的是，一些研究小组创建ASPS潜伏期模型，体内应用抗血管生成治疗（34，35），以评估抗血管生成的可行性，如贝伐单抗。此外，Cediranib（AZD2171），一种抗血管生成因子/ KIT酪氨酸激酶抑制剂，在早期临床试验（包含一些ASPS患者）证明有抗肿瘤活性。当前进一步研究评估ASPS患者使用Cediranib的效果，但不再累积患者数目。
近来，另一种受关注的是酪氨酸激酶受体抑制剂，因为ASPS中存在PDGFR、EGFR、MET家族和RET因子的高表达。5例ASPS患者，4名高分化患者采用酪氨酸激酶受体抑制剂舒尼替尼治疗（其抵抗PDGFR、KIT、FTL3、VEGFR和RET的激活，具有直接抗肿瘤和抗血管生成活性）其中2名患者部分缓解，1名患者病情稳定，余2名患者病情进展。这个初步数据表明该药物是有希望的，但仍需要在患者中验证苹果酸舒尼替尼的有效性。一些报告已经表明TKR的抑制剂，如多吉美（索拉非尼）在ASPS患者中的潜在作用。
随访及控制
随访局部肿瘤患者
患者需要由经验丰富的肿瘤医生随访数年，包括复发的风险和药物治疗的副作用。即使患者术后经过多年的"无病"期，也可发生局部复发和转移。长期的随访，包括对原发病灶和肺部的评价都是可取的。随访的建议和检查根据病人的情况有所不同，但是均应考虑反复暴露于辐射这一微小却不容忽视的风险。 复发的ASPS可能适合手术（37）。
随访转移性患者
虽然ASPS可能会转移到各种组织，但是肺仍然是需要监测的主要部位。检查应包括病史、体检和胸部影像学资料（38）。现在没有证据支持患者需要例行颅内影像检查（11），但患者肺转移或者有神经症状时需考虑行颅内影像学检查。由于转移瘤切除术在少数患者中起到作用，所以使转移性患者长期生存变为可能。但原因在于手术治疗还是疾病本身的惰性是不确定的。因此，很难评价手术在转移患者中起到的作用。我们建议，单独评估转移性ASPS患者，在可接受的情况下考虑为可手术状态较好的MI期患者实行肿瘤完全切除术。
结论
总之，"腺泡状软组织肉瘤"是软组织肉瘤一种罕见的亚型，常发生于年轻人。独特的组织学外观和特定的分子遗传异常是其特点，并且预后较差。 ASPS中独特的染色体易位，不仅有助于探讨其发病机制，也包含对分子靶向治疗的肯定。大量文献报道表明ASPS对于化疗不敏感，这为手术在局部病灶起到主要作用提供给了令人信服的理由。在ASPS,远处转移非常普遍，然而，即使是最近发表的ASPS临床系列报道也没有明确转移性ASPS的最佳治疗方法（10、11）。以我们的经验（11），例行全身化疗对转移性患者的作用是不确定的。
目前的治疗建议是基于非常有限的临床资料。与此同时，新的分子靶向治疗，如抗血管生成和酪氨酸激酶抑制剂，则对于治疗ASPS很有前途。然而，ASPA，这样极具破坏性的肿瘤却不幸高发于即将步入成年的人群。
Keila E. Torres, MD, PhD
Surgical Oncology Fellow in Department of Surgical Oncology
The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center in Houston, Texas
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