2024年11月11日林根教授EGFR突变肺癌研究进展及未来展望科普直播文字精华版
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EGFR突变肺癌研究进展以及未来展望
一．目前有一代、二代、三代EGFR靶向药，选用哪一种EGFR靶向药，或者采用哪种联合治疗方式，对于晚期的EGFR突变患者获益最大？现有的几种三代药在临床选择上有区别吗？
林根教授回答：
（一）关于EGFR阳性患者的一线用药选择
我先给大家答案，如果有EGFR突变，第一次治疗的时候首选哪一种靶向药。我肯定地告诉大家我的答案，首选三代药物。
关于EGFR靶向药用药，很多病人有误区，如果吃三代药耐药以后怎么办？会面临没药可吃的境地。而吃一代药耐药以后还可以吃三代，那这样不是更好吗？这里面有几个误区需要跟大家解释。
第一，三代药比一代药要好，是经过多个大型的三期临床试验证实的，就是一线吃三代药和一线吃一代药去比，患者活得更长，生活质量更高。甚至在一些比较早的临床研究里面，它是有总生存期的评估，就是第一次就吃三代药要比第一次吃一代药要活得久，生活质量更高。
第二，有些病人说我一代药吃完可以三代药，那一代药吃完以后什么样病人可以吃三代药？只有出现T790M阳性的病人才能吃三代药，但是T790M阳性的比例大概在40%到50%左右，有些数据高一点，有些数据低一点。也就是说有一半以上病人吃一代药耐药后，后续是接不上三代药的。并不是说都会出现一代药后用三代药的，有可能一代药用完以后没法用三代药。
第三，患者个体差异较大，我们看到有些人一线用一代药有很长的生存时间，如果用三代药的话，照样也可以生存得非常长，而且很可能比一代药还要好。
第四，治疗肿瘤的第一仗非常关键，原则上要把疗效更好，副作用更低的药物放在第一次用药。太多的临床研究数据告诉我们，第一次如果不是用上特别好的药，肿瘤在治疗过程中有一个趋势是越变越复杂，越变越难治。这点我举一个ALK靶向药方面的例子，如果第一次吃三代药物（洛拉替尼），它中位PFS时间一般可以超过五年以上。但是如果在一代药和二代药耐药以后再去用，它控制的时间大概9到11个月左右，PFS时间急剧地缩短。我们不能用临床试验中的PFS时间简单的做加法，相比靶向药在一线使用时的疗效，二线使用的疗效就下降一个档次，再到三线、四线，就有可能是断崖式的下跌。
所以，从临床试验的数据，大规模应用的数据以及我刚才解释的这几点，都强烈建议一线首选三代药物。三代药物在英文指南中叫做 preferred，这个推荐就是优选三代药。这一点基本概念大家要深入人心，千万不要再有什么一加3，二加3这些想法。
（二）关于EGFR阳性患者的联合治疗
1.对于EGFR 突变这个位点，应该来说我们目前并不是非常满意三代药物的治疗效果，它的中位疾病控制时间跟ALK和ROS1比较还有很大的差距。所以现阶段大家想在三代药物的基础上，去加一些药物来延长它的疾病控制时间，甚至延长病人的生存期。理论上来说治疗肿瘤一定是用联合的治疗措施。就像拳击的时候，你只会出直拳，左勾拳、右勾拳你都不会出，你能打败对手吗？在社会上打架的时候是拉帮打架，还是孤身奋战哪个更容易胜出？从肿瘤的角度，治疗肿瘤靠一个靶点能不能治好？绝对不可能，联合治疗永远是未来的趋势。
2.那你就会问为什么不联合？原因就在于现在的药物联合太多的话，它的毒性太大了。所以我们没办法不断地叠加，如果说没有毒性，我们巴不得在联合治疗上面用多个靶点、多个途径、多个角度来去杀灭肿瘤。
3.现在有几种联合方式，一种是三代药联合化疗，一种是三代药和其他靶向药联合。比如联合c-MET的抑制剂，在c-MET扩增的患者中已经是一个阳性的结果。还有联合埃万妥单抗或者联合其他 ADC 药物都在研发过程中。
现在目前比较成熟是联合化疗，对肿瘤负荷比较大、有脑转移，合并一些坏的基因突变的，个人觉得联合化疗是一个不错的选择。
所以第一首选单药是三代药，在三代药基础上，可以根据实际病情情况联合化疗，是目前比较稳妥而且性价比较高的联合治疗手段。
（三）目前上市的几种三代药的临床选择
理论上这几个药物没有太大的差别，选哪一个都行。患者主要需要考虑你是否符合医保政策，以及你自己的偏向性是什么。当然它们的毒性反应略微会有一些小差别。有些可能有一点心脏毒性，比例也不高，有些可能间质性肺炎发生率稍微高一点，有些可能消化道反应稍微多一点。从医生的角度，我觉得选哪一个都是可以的，没有太大的差别。
二．关于一线用三代药的耐药机制与先用一代药再用三代药的耐药机制的区别及应对方案
林根教授回答：
1.耐药机制有很大不同，一代药物耐药包括二代药物耐药有50%左右是出现 T790M，但是三代药耐药原因非常复杂，大概有十几二十种。这里面最大的比例是c-MET扩增，就占了 20% 左右。其他的如出现C797S二次突变 （包括顺式还有反式），旁路途径激活如HER2扩增，其他下游信号的基因突变，还有病灶的表型转化（如转变为小细胞肺癌），这些低于10%的都叫做碎片化占比。
2.三代药耐药之后，必须先做基因检测和病理检查，明确是什么原因耐药，才能有针对性地去做处理。
3.但这里有个误区，靶向治疗的病人往往非常排斥化疗，实际上化疗就相当于你的第二只脚。如果自己把化疗给砍掉了，就像单脚跳是非常困难的。这里提醒大家，千万不要把化疗妖魔化。在临床上遇到太多的病人，靶向治疗耐药以后还在靶向药里面绕圈圈，绕到最后连中位的生存期都达不到，这是很惨痛的经验教训。
三．EGFR扩增是EGFR靶向药耐药的机制吗？
林根教授回答：
EGFR 扩增真的是 EGFR 靶向药耐药的原因吗？到目前为止还要打一个大大的问号。我们做了个研究，居然发现在初始靶向治疗的时候，EGFR 扩增跟没扩增疗效没差别。甚至有 EGFR 扩增的病人在我们数据里面比非扩增病人效果还要好。
吃靶向药耐药以后发现的EGFR扩增，目前也没有对应的处理方案。加上一些针对EGFR扩增的单抗药物，效果也不咋地。到目前为止根本不把EGFR扩增当做耐药机制或者说靶向药疗效不好的因素。
四．一代药联合三代药的应用场景
林根教授回答：
1.三代药耐药以后，采用一代药加三代药，只有很少数的病人能够用得到，就是出现 C797S 的反式突变。解释一下什么叫顺式，什么叫反式？就是这C797S二次突变跟T790M突变不在同一个 DNA 链上，这时候可以用一代药加三代药。但是我实实在在地告诉大家，如果真的去检索数据，即便有C797S和T790M的反式突变，采用一代药加三代药的疗效实际上也不咋地，有些甚至两三个月就进展。原因很简单，因为肿瘤是越变越复杂，有时候它出现耐药的机制是多个耐药机制，甚至三四个耐药机制合在一起。你解决了这种耐药，后续两个耐药你解决不了。有时候C797S跟MET扩增是合并在一起，有时候合并小细胞转化。你到底要针对哪一个耐药原因？所以说我还是反复告诫患者，第一仗打的时候，一定要把敌人一网打尽，或者达到最大的打击力度，而不要姑息养奸。
2.也有人做过一线用一代药加三代药的临床，是想避免引起三代药耐药的 C797S二次突变的出现，但我不看好这种组合。原因就是C797S二次突变出现的比例不到10%，目前的数据是7%到9% 左右。为了预防低概率的事件，去加一代药，疗效不一定会超过单纯的三代药，反而腹泻、皮疹的副作用明显增加，得不偿失。
五．三代药耐药之后，再次基因检测仍然是原来的突变，未发现新的耐药机制，后续的治疗策略
林根教授回答：
1.经常有患者拿着基因突变检测报告对我说“医生，我去检测，结果发现还是原来的突变，仍然提示靶向药有效，很敏感。”首先有一个基本概念，是否耐药现在是依靠影像学来诊断，比如肿瘤增大，那这就是肿瘤耐药的标准。你去做活检，做基因检测，是想寻找耐药的原因，虽然是什么原因也没有检测出来，但并不等于你没耐药。你已经耐药，只是没有检测出它的耐药原因，特别是三代药耐药之后找不出原因的概率高达40%，还有很多的机制是我们目前没有认识到的。
2.大家要有这样一个基本观点，基因公司出的报告，如果检测到一个19缺失，他仍然给你写报告说一代、二代、三代都敏感。他是针对这个基因出了这么一个解读报告，大家要很清醒，只是针对这个报告本身，并不是说这个靶向药仍然提示对我敏感，我还可以继续用。我也很想呼吁一下基因公司，第一次治疗耐药后，在解读这些基因报告时，需要有正确的导向。现在的这种报告书写方式，在很大程度上会误导病人。因为病人认为基因公司出的报告说一代药、二代药、三代药对我都敏感，而医生却告诉我要停掉，我为什么不能使？
3.如果没有找到耐药原因，这时候可以选用一些泛耐药机制的处理模式，现在有很多方案选择：比如说化疗加免疫治疗、化疗加抗血管治疗、化疗方案加免疫加抗血管治疗等等，这是一大类的。另外一些新的药物，比如埃万妥单抗加上三代药拉泽替尼，其他的如ADC药物，像Dato-Dxd，它就比二线的化疗疗效要好，而且在驱动基因阳性的病人中疗效比较突出。包括现在HER2的ADC等等，这些东西都在研究，显示出的疗效都不错。
4.还要跟大家说的，千万不要把化疗妖魔化。这个时候能够延长生命的化疗，仍然是目前性价比较高的，可及性很强的一个方案。
六．对于EGFR突变的患者，哪些患者会是免疫治疗相对获益的人群
林根教授回答：
1.现在能够比较明确的告诉大家，如果单纯跟化疗相比，化疗加免疫加抗血管要优于单纯的化疗。但是化疗加免疫加上抗血管跟化疗加抗血管或者化疗加免疫去比，我们现在还真不知道能不能比得上。至少来说化疗加免疫加抗血管是一个不错的选择，到目前为止联合治疗里面靠什么样的标志物去选择尚没有答案，理论上说所有人群都可以去用。
2.但是我们可以先排除一些人群，特别是体内炎症反应比较明显的，比如说C反应蛋白很高，中性粒细胞比例高，白介素6、白介素10比较高的病人等等，这些属于肿瘤炎症反应的患者，这就像病人体内都是火，现在免疫治疗用进去，有点像在火上浇了一桶油，有可能会导致爆发性的进展，所以这类病人我是尽量避免用免疫，而是用化疗加抗血管治疗。
七．关于局部进展和全面进展两种不同进展模式的治疗策略
林根教授回答：
1.理论上来说这样的问题都是我们在历史长河中间这么一小片段的一个局部问题。原因就在于我们现在没有更好的药物去克服这种耐药。举个例子来说，原来只有一代药物，三代药物还没研发出来，即使测出来有T790M突变你也不会马上改方案，你还要看局部进展还是全面进展而去采用不同的方案。但现在如果说已经进展，即便是局部进展，已经测出来T790M你还会再去用一代药物加上局部处理吗？不会的，有马上能改善症状的三代药就直接用了。所以说提这个问题的背景是我们没有太好的药物的情况下，我们需要很珍惜目前的一些药物，要尽可能的把有限疗效扩大化。
2.什么样的病人叫做局部进展呢？举个例子，好多个肿瘤，只有一两个肿瘤发生了肿瘤的变大我们叫做局部进展，如果说多个肿瘤体积都在变大，我们叫做全面进展。现在对局部进展跟全面进展的概念大家是有一定争议的，它描述的只是一个横断面。比如说三月份复查的时候是局部进展，可能再过一个月复查就是全面爆发。因为肿瘤有些长得快有些长得慢。所谓的局部进展跟全面进展，不单单要看一次的检查，还要看不同时间段的检查，才能真正去界定是不是局部进展。这是我们对局部进展跟全面进展的一个基本的判断。
3.这对治疗有什么帮助呢？有局部进展的病人，我们说肿瘤对治疗的反应也不一致，就像一个人的手伸出来，十个手指头都不一般长。也就是说局部的一些病灶对现有肿瘤治疗是耐药了，但是治疗方案对其他病灶还控制得不错。对这种病情，我们可以在原来的治疗方案基础上加上局部的治疗，把局部耐药的病灶给处理掉。无论是采用放疗、射频消融或者其他的手段来控制这种耐药的肿瘤，这是局部进展的一个常用的局部处理方法。
4.如果是全面进展，说明这个药物对所有的病灶基本都没效，该改方案就要改方案。临床中我经常会看到病人死抓住靶向药不放，然后一直拖，拖到病情进展非常快的时候，那时候肿瘤在进展，身体的素质在下降，很多治疗机会就丧失掉了。所以这里要特别注意的一点，就是该放弃没用的药物的时候要果断放弃，放弃并不是说永远都放弃。可能经过其他治疗之后，病灶可能发生演变，未来还有可能再选择其他方向治疗。
八．EGFR四代靶向药的一些新进展
林根教授回答
1.我觉得EGFR四代的药物，大家不要抱太大的希望。四代药物研发目前主要针对C797S的顺式突变，出现C797S顺式突变的概率在7%左右，比例是非常低的，也就是说绝大多数人用四代药是没有效果的。因为除了针对C797S以外，像c-MET扩增等其他耐药原因，它是覆盖不到的。它不像用完一代药物后，有50%的概率可以用三代药物来覆盖，这完全是两个概念。
2.什么情况下我们对四代药物能够抱有希望？就像ALK一代药、二代药、三代药，三代药用在一线可以大幅度提高疗效。如果EGFR四代药用在一线治疗的疗效远超三代药，我觉得是一个非常好的前景。现在的四代药物还没有研发出来，困难就在于它单纯着眼于三代药耐药方面，很少病人出现C797S这个二次突变，绝大多数病人用四代药物是没有效果的。
九．直播间患者治疗问题中的共性问题
1.EGFR 20 S768I突变，现在一线用的是伏美替尼加阿帕替尼，这是不是最合适的一个选择。
林根教授回答：
EGFR原来的分类是按外显子的区域来划分，18号、19号、20号、21号外显子这个顺序。但是蛋白质不单是序列，它还会形成空间的结构。比如说我手中的这根线就是一条DNA，这一端跟那一端，原来的直线距离似乎很长。但如果绕一个圈形成空间结构以后这两端就有可能碰在一起，很有可能它位置会非常靠近。因为蛋白质有空间结构，现在分类则是以空间结构跟功能去分类。实际上S768I是属于第四类的，这种对二代药物的疗效是比较好的。当然伏美替尼也OK，但加不加阿帕替尼，其实主要看你的耐受性，目前一些小样本的研究加上阿帕替尼可以延长这个控制时间。但阿帕替尼的副作用会偏大一点，所以说如果副作用还可以，这个方案也是可行的。
2.关于现有几个抗血管生成类的小分子靶向药，在奥希替尼耐药之后，如果用奥希替尼联合安罗替尼再耐药之后，还可以把安罗替尼换成阿帕替尼，或者换成仑伐替尼吗，这样还会有效果吗？
林根教授回答：
（1）我首先问大家吃这个抗血管药的时候，你是怎么选择的？阿帕替尼、仑伐替尼都没有肺癌的适应症，你为什么选择？我肯定不会推荐在肺癌里用这两个药，除非是做临床研究。如果你真要选择，首先问医生这两个药物有没有肺癌适应症？如果没有，为什么不选用有肺癌适应症的抗血管药物，而要选择没有适应症的抗血管药物。
（2）如果已经做过抗血管治疗，比如贝伐珠单抗用完以后用阿帕替尼有一定的效果。那安罗替尼用完以后用其他的抗血管治疗到底有效率是多少？也就是个位数的有效率，估计跟吃安慰剂没什么区别的。
（3）很多的病人有个误区，奥希替尼耐药后，继续奥希替尼加安罗替尼来逆转耐药，这个观念是完全错误的，大概有效率就8%左右，跟不吃奥希替尼一样的，就相当于单吃安罗替尼。安罗替尼不能逆转奥希替尼的耐药，但是它可以延缓奥希替尼耐药的时间，这是两个概念。安罗替尼如果在一线跟奥希替尼联用，有可能延缓耐药的时间，也就是说它的控制时间可能会拉长。但是奥希替尼耐药以后再加安罗替尼是不能逆转奥希替尼耐药的。
3.患者九月份第一次做了化疗加免疫治疗之后，出现了严重的骨髓抑制和免疫性的发热。现在肝功能指标还是很差，医生建议要各项指标好转之后，才能进行下一步治疗。现在已经快两个月过去了，在等待的过程中肿瘤也在进展，想请问接下来应该怎么办呢？
林根教授回答：
如果在两个月的等待过程中，病情就在进展，很明确告诉你，原来的方案是没有效果的。因为免疫药至少可以维持三个月的疗效，治疗停了一个月后就进展，你再用原来方案是没有效果的，你需要考虑更改方案。但更改方案需要结合你目前副作用的恢复情况，包括副作用是化疗引起的还是免疫引起的，根据目前的身体状况去选择可以承受的治疗方案。
4.肺鳞癌患者EGFR 21号突变，达可替尼用了20个月后，肌酸激酶升高到1000多，然后换成了奥希替尼，现在肌酸激酶是1200多。靶向药治疗五个月的时候，做了一个根治性的放疗，就是放疗了原发的右肺中叶，还有肺门淋巴结。目前没有其他转移，想问这个情况可不可以停药呢？
林根教授回答：
肌酸激酶升高是三代药物的一个常见的不良反应，有时候叫做无症状性的肌酸激酶升高，相对来说不需要处理的肌酸激酶升高。当然首先得排除心肌的损伤，可以去测一下心肌钙蛋白T跟I，然后排除一下心肌的实质性损伤。如果没有心肌实质性的损伤，这种叫做无症状性或者没有太大临床意义的肌酸激酶的升高，我们可以不做任何的处理，继续吃药就行。
5.八十来岁的肺癌患者，去年8月份确诊，EGFR L747V，伴随一个脑转移，开始只吃达可替尼，吃了大概半年多的时间，就改成了吃阿美替尼。7月份做了脑部的放疗，但是复查脑部又增大了。10月份吃了安罗替尼五天，副作用太大，就停掉了。现在头晕很严重，无力，手脚也发麻，也不知道下一步应该怎么办。
林根教授回答：
从理论上来说，747这个位点对三代药疗效不是特别好。原来用达可替尼，只用了半年效果可能就那样了，也不是说你改用三代药就会有很好的效果，估计三代药对这个基因位点没有太多的作用。
现在需要解决的是头晕的原因，八十多岁的老人家头晕的原因很多，可能是脑血管的问题，脑萎缩，都可能导致这些症状。并不是说有这个头晕症状就一定是脑转移或者脑膜转移。因此，鉴别诊断很重要，需要找到医生弄清楚诊断再进行治疗。不要盲目地把头晕和脑转移或脑膜转移等同起来。不要给患者戴上这种不确定的标签。
6.靶向药耐药，既往有肺栓塞的病史，在化疗联合免疫治疗时是否可以使用依沃西单抗呢？
林根教授回答：
（1）依沃西单抗实际上是两种抗体组合，一个是针对VEGF的抗体，相当于贝伐珠单抗，还有一个是PD-1。但依沃西单抗和单纯的贝伐珠单抗加免疫药物的效果完全不一样，它的抗血管生成药物的副作用明显降低。以前在使用抗血管生成药物时，血栓栓塞是相对的禁忌症。因为血栓的形成或栓塞有可能与肿瘤相关。肿瘤会导致血液高凝状态，增加出现这些并发症的风险。但是如果肿瘤得到控制，血栓的风险也会下降，所以这是一个相对的禁忌。
（2）依沃西单抗目前没有太多相关的数据，我只能说依沃西单抗在出血、高血压、蛋白尿等风险发生率方面比单纯的贝伐珠单抗低。而且它可以用于鳞癌，之前贝伐珠单抗在鳞癌中是禁忌，因为它会增加出血风险，尤其是在有空洞病灶时可能导致严重出血或血管瘘。但依沃西单抗在鳞癌中效果良好，而且没有禁忌。因此，是否使用依沃西单抗需要谨慎考虑。如果栓塞是因肿瘤引起，并且栓塞控制得不错，在没有其他选择的情况下可以尝试这种药物。
7.一位EGFR L858R突变的患者，耐药后一直没有检测出新的可用靶向药。经历了奥希替尼、培美曲塞、奥希替尼加安罗替尼、吉西他滨等治疗。目前病人状况不佳，出现左侧偏瘫，卧床，进食量减少，并伴有骨痛。想请问您下一步有什么建议？
林根教授回答：
需要明确是脑梗还是脑转移引起的偏瘫。脑梗指的是脑血栓，是由于脑部病变导致的，而不是因为肿瘤引起的。在这种情况下，充分评估病人的状况非常重要，一般不建议采取过于激进的治疗方式，因此选择副作用较轻的治疗方式更适合。经过多轮化疗后，化疗药的效果可能已经不大，尽量避免使用。我个人建议，如果可能的话，重新进行活检，特别是组织活检，确定耐药原因，并考虑副作用较小且确实能延长患者生存期、提高生活质量的治疗方案。
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