小曲 发表于 2021-9-9 19:23:17

看不懂最新研究?别急,先搞清楚MET的基本概念

最近常常能在患友群中看到有关MET突变、MET扩增的讨论,但也不免有一些朋友遇到困惑:那么MET到底是什么?跟癌症有怎样的关系?如何检测MET突变?不如让本篇文章带您来系统地了解一下。

一、MET是什么
MET基因:MET首先是间质表皮转化因子,即c-MET(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor)基因的缩写。
c-MET基因位于7号染色体长臂(7q21-31)上,包含21个外显子。MET基因除了编码MET蛋白,还参与细胞周期的调节。
MET蛋白:c-MET基因编码的c-MET蛋白,存在细胞表面,属于受体酪氨酸激酶(RPTKs)的一种。受体酪氨酸激酶顾名思义,既能作为生长因子的受体被激活;也能作为酶,促进靶蛋白磷酸化。
RPTKs是靶向治疗的热门靶点,我们熟悉的EGFR、Her-2、VEGFR等靶点都属于受体酪氨酸激酶。
MET信号通路:正常情况下,MET信号通路与胚胎发育,组织再生等生命活动相关。
肝细胞生长因子(HGF)作为专属配体与MET蛋白结合,MET蛋白再激活PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin、SRC和STAT320-29等下游通路,最终可能导致细胞过度增殖,诱导肿瘤的发生、侵袭、迁移。
在多种实体瘤中都可能发生MET通路异常,如肺癌、肝癌、胃肠道癌、乳腺癌、前列腺癌等。
通常我们所说的MET变异,其实是所有MET信号通路与肿瘤相关的变异的统称。
二、MET的致癌机制
MET变异致癌,可能是MET“负全责”:即MET作为原发因素,独立驱动肿瘤产生或是致癌的主要因素;
或者是MET继发性驱动,在肿瘤进展过程中变异,只负次要责任。比如EGFR-TKI耐药后出现的MET基因突变,致癌的主力还是EGFR基因,但通过抑制MET基因能获得收益。
非小细胞肺癌中MET的致癌机制(图片来源:MET Oncogene in Non-Small Cell Lung Cancer:Mechanism of MET Dysregulation and AgentsTargeting the HGF/c-Met Axis)
MET基因扩增
(1)原发性MET扩增
在非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、肾乳头状癌等多种实体瘤中有检出,而高度扩增、MET驱动依赖性强的肿瘤,比合并驱动(多种致癌基因共同驱动)、中低度扩增的预后更差。
(2)继发性MET扩增
最为大家熟知的是在非小细胞肺癌EGFR、ALK抑制剂的耐药机制中,继发性MET扩增扮演的重要角色。
当EGFR抑制剂(如一代药吉非替尼)抑制了PI3K通路时,狡猾的癌细胞发现EGFR的老路不通,便会想尽办法开拓老路旁边的小路,即激活与EGFR同为RPTKs的MET通路,从而引发了MET继发性扩增。
原抑制剂并不能阻止MET信号通路为肿瘤大开方便之门,因此我们会发现抑制剂抑癌能力下降,这就是旁路激活耐药途径。
MET基因突变(主要为Exon14突变)
在肺肉瘤样癌中出现最多,在非小细胞肺癌中也有3~4%的患者出现。
当14号外显子突变,MET受体将无法启动降解程序,MET信号通路持续激活,打开的闸门合不上,源源不断地刺激下游细胞,诱导细胞恶性化。
14突变与MET扩增常被检测到同时存在。
MET基因重排/融合
较为罕见,有MET与TPR、PTPRZI1、KIF5B等基因融合的现象被检测到。MET15号外显子易出现融合,使MET蛋白不需要HGF配体参与也能激活。
对非小细胞肺癌来说,MET重排可能是肿瘤驱动的主谋,也可能是靶向药耐药的帮凶。
MET蛋白过表达
检出比例高,但对目前的MET抑制剂不敏感。
MET蛋白过表达可能在MET基因未发生突变的情况下被肿瘤细胞诱导激活,也有可能是MET基因14突变、MET扩增或其他未知突变引起,成因较为复杂,受益低。
HGF过量分泌
检出比例高,对MET抑制剂的治疗效果有影响,但通常不属于致癌主要因素。
HGF作为MET蛋白的“钥匙”(配体),过量分泌时直接导致MET过表达并间接影响MET通路。
MET激酶结构域突变
(1)原发性激酶结构域突变   
在I型肾乳头状癌、头颈部肿瘤、肝细胞癌中常见。MET激酶功能因结构突变而增强,同样可能诱导细胞表型改变、恶性细胞生成。

(2)继发性激酶结构域突变   
参与MET抑制剂(如克唑替尼)的耐药机制。

三、非小细胞肺癌中MET的检测

对于NSCLC患者来说,MET通路异常中的MET 14突变、MET扩增、MET蛋白过表达是最为重要的三种突变,是目前靶向可成药的靶点,具有临床意义。
MET基因14外显子的检测
突变常用的有PCR检测(聚合酶链式反应)和NGS(二代基因测序技术),对于MET突变来说,NGS效率更高。
由于MET突变的患者常伴有MET过表达,因此也可以先通过免疫组化初步筛查。
NGS通过DNA探针和RNA探针的检测范围有所不同。
众所周知,DNA是最基本的遗传物质,遗传信息由DNA传达给RNA,RNA再根据这些信息编码蛋白质。
简单来说,DNA就像一张“图纸”,“工头”RNA看着这张图纸搭起了一座名为蛋白质的“建筑”。无论是图纸出错、还是搭的时候看错,做出来的建筑都会有错误。有些小错误无伤大雅,有些却让建筑摇摇欲坠,甚至演变成名为癌症的安全隐患。
外显子就是DNA这张图纸上的重要信息,如果外显子没写对一个尺寸,光看信息繁杂的DNA“图纸”不容易发现,而只读关键信息的RNA找到错误的概率更大。
因此,DNA测序检测不到的MET突变,用RNA检测可能更容易发现。
MET基因扩增的检测
FISH(免疫荧光原位杂交技术)检测可能更有临床意义。
需要注意MET基因扩增与MET基因拷贝数增加并不是等价的。
MET拷贝数增加包含两种形式的增加,染色体重复和局部扩增,局部扩增才是我们概念中的 “MET扩增”,与EGFR耐药机制关系紧密。
FISH、PCR、NGS其实都可以检测MET扩增,但NGS技术无论是检测组织样本还是液体活检ctDNA(体液中的循环DNA,采样更方便),精准度都可能随着样本质量而上下波动,有时难以做出准确判断。
综合来看,FISH的结果被认为更可靠,且能够通过MET/CEP7的比值分辨拷贝数扩增还是局部扩增。
MET蛋白过表达的检测
IHC(免疫组织化学)检测,通过手术或活检获得的组织样本。
过表达的检测相对容易,但由前文提到的机制可以了解到,检测出MET蛋白过表达也可能是存在其他位点变异的提示。
四、结语
MET药物是最近讨论的热点,希望本文能够帮助大家更好地理解MET基因、蛋白、通路机制。
MET与肿瘤的形成、耐药之间的关系相当复杂,许多问题还没有答案,比如扩增的倍数何时用药的问题,现在的答案并不统一。
不过随着检测技术的提高以及越来越多的靶向药物(如克唑替尼、卡马替尼、沃利替尼、谷美替尼等)相继出现在大家视野内,许多患者曾经不明确的肿瘤现象已经能被MET解释。
我们将和大家一起关注MET靶点的进展,共同期待它带来的希望。
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